La nalfurafina ( INN , USAN ) [3] (nombre comercial Remitch ; antiguos nombres de código de desarrollo TRK-820 , AC-820 , MT-9938 ) es un antipruriginoso (medicamento contra la picazón) que se comercializa en Japón para el tratamiento del prurito urémico en personas con enfermedad renal crónica sometidas a hemodiálisis . [2] [4] Activa el receptor opioide κ (KOR) [5] y es potente, selectivo y centralmente activo. [6] Fue el primer agonista selectivo de KOR aprobado para uso clínico. [7] [8] También se le ha denominado dudosamente como el "primer fármaco opioide no narcótico " de la historia. [8]
La nalfurafina se derivó de la modificación estructural del antagonista opioide naltrexona . [9] [10] Se sintetizó y caracterizó por primera vez en 1998, [2] y se aprobó para uso clínico en Japón como fármaco intravenoso bajo la marca Remitch en 2009. [4] El desarrollador de nalfurafina también buscó la aprobación en Europa bajo la marca Winfuran , pero la solicitud de autorización de comercialización fue rechazada por la Agencia Europea de Medicamentos . [11] El fármaco se desarrolló originalmente como analgésico en cirugía , pero aunque es eficaz en modelos animales de nocicepción , [12] se reutilizó como antipruriginoso en dosis de tratamiento más bajas debido a una incidencia aparentemente inaceptable de efectos sedantes en humanos. [4] [7] A partir de 2015, la nalfurafina también se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento del prurito colestásico en Japón para pacientes con enfermedad hepática crónica , y para el tratamiento del prurito urémico en los Estados Unidos . [4] [13]
A diferencia de otros agonistas de KOR, la nalfurafina no produce efectos alucinógenos en humanos. [6] [7] Las inyecciones intramusculares únicas de hasta 30 μg son bien toleradas por los humanos, mientras que una dosis de 40 μg produjo "efectos secundarios conductuales/psicológicos moderados" (posiblemente refiriéndose a la sedación), aunque aparentemente no produjo ningún efecto psicotomimético o disfórico. [14] En roedores, se encontró que una dosis baja de nalfurafina (10-40 μg/kg) no produjo preferencia o aversión condicionada al lugar , aunque una dosis alta (80 μg/kg) indujo una aversión significativa al lugar. [6] El efecto secundario más común de la nalfurafina en dosis baja observado en ensayos clínicos fue el insomnio (observado en el 10-15% de los pacientes), con pocos otros efectos adversos observados. [2] [8] Además, no se encontró tolerancia a los efectos antipruriginosos de la nalfurafina después del tratamiento de pacientes con el fármaco durante un año, y la nalfurafina no ha mostrado evidencia de dependencia física ni psicológica en humanos. [8] El fármaco también muestra menor evidencia de tolerancia a efectos como analgesia y sedación en animales en relación con otros agonistas de KOR. [6] [15] En animales, la nalfurafina produce efectos antipruriginosos, antinociceptivos , sedantes y diuréticos . [6]
La nalfurafina es un agonista completo selectivo, de acción central, activo por vía oral, altamente potente del receptor opioide κ (KOR) (K i = 75 pM; CE 50 = 25 pM). [6] Como se mencionó anteriormente, la nalfurafina muestra propiedades atípicas como agonista de KOR en relación con otros fármacos. En particular, no sustituye completamente al agonista prototípico de KOR U-50488 en roedores, lo que indica diferencias cualitativas en los efectos discriminativos de los dos compuestos. [6] Además, a diferencia de U-50488, no produce ni aversión ni preferencia de lugar condicionadas en roedores. [16] El fármaco es un derivado de 4,5-epoxi morfinano y es estructuralmente único en relación con otros agonistas de KOR. [16] La nalfurafina puede ser un agonista sesgado del KOR o un agonista selectivo del subtipo de KOR. [14] De hecho, se ha descubierto que actúa como un agonista sesgado del KOR, prefiriendo la activación de la señalización de β-arrestina in vitro , pero paradójicamente, la β-arrestina parece ser responsable de la aversión inducida por el agonista de KOR, [17] y la nalfurafina además muestra efectos paradójicos in vivo que no son consistentes con su perfil in vitro . [18] Como tal, se necesita más investigación para aclarar los distintos mecanismos y efectos de este fármaco.
Se ha descubierto in vitro que la nalfurafina se une al receptor opioide μ y posee una actividad agonista parcial débil en este sitio, aunque con una afinidad mucho menor en relación con el KOR. [19] Sin embargo, in vivo , la nalfurafina no ha mostrado indicios de agonismo o antagonismo del MOR en animales o humanos, incluida ninguna evidencia de efectos gratificantes o de refuerzo o dependencia física. [19]
Se ha descubierto que la nalfurafina es eficaz en una variedad de modelos animales relacionados con el abuso de drogas , la adicción y la dependencia, y puede representar un nuevo tratamiento potencial para estas enfermedades. [6] En roedores, la droga atenúa los efectos discriminativos y gratificantes de la cocaína y los efectos gratificantes y locomotores de la morfina , y disminuye el efecto aversivo precipitado por la mecamilamina de la abstinencia de nicotina . [6]