Oogénesis , ovogénesis u oögénesis / ˌoʊ . _ ə ˈ dʒ ɛ n ɪ s ɪ s / [1] es la diferenciación del óvulo (óvulo) en una célula competente para desarrollarse aún más cuando es fertilizado. [2] Se desarrolla a partir del ovocito primario mediante maduración. La ovogénesis se inicia en la etapa embrionaria.
En los mamíferos , la primera parte de la ovogénesis comienza en el epitelio germinal , que da lugar al desarrollo de los folículos ováricos , la unidad funcional del ovario .
La ovogénesis consta de varios subprocesos: oocitogénesis , ootidogénesis y finalmente maduración para formar un óvulo (oogénesis propiamente dicha). La foliculogénesis es un subproceso separado que acompaña y apoya a los tres subprocesos oogenéticos.
Oogonio —(Ocitogénesis)—> Ovocito primario —(Meiosis I)—> Primer cuerpo polar (descartado después) + Ovocito secundario —(Meiosis II)—> Segundo cuerpo polar (desechado después) + Óvulo
La meiosis de los ovocitos, importante para todos los ciclos de vida de los animales, pero a diferencia de todos los demás casos de división celular animal, se produce completamente sin la ayuda de centrosomas que coordinan el huso . [3] [4]
La creación de oogonia tradicionalmente no pertenece a la oogénesis propiamente dicha, sino al proceso común de gametogénesis , que, en la mujer humana, comienza con los procesos de foliculogénesis , oocitogénesis y ootidogénesis . Las ovogonias entran en la meiosis durante el desarrollo embrionario y se convierten en ovocitos. La meiosis comienza con la replicación del ADN y el entrecruzamiento meiótico. Luego se detiene en la profase temprana.
Los ovocitos de los mamíferos se mantienen en detención de la profase meiótica durante mucho tiempo: meses en ratones, años en humanos. Inicialmente, la detención se debe a la falta de suficientes proteínas del ciclo celular para permitir la progresión meiótica. Sin embargo, a medida que el ovocito crece, estas proteínas se sintetizan y la detención meiótica pasa a depender del AMP cíclico . [5] El AMP cíclico es generado por el ovocito mediante la adenilil ciclasa en la membrana del ovocito. La adenilil ciclasa se mantiene activa mediante un receptor acoplado a proteína G constitutivamente activo conocido como GPR3 y una proteína G, Gs, también presente en la membrana del ovocito. [6]
El mantenimiento de la detención meiótica también depende de la presencia de un complejo de células multicapa, conocido como folículo, que rodea al ovocito. La eliminación del ovocito del folículo hace que la meiosis progrese en el ovocito. [7] Las células que componen el folículo, conocidas como células de la granulosa, están conectadas entre sí mediante proteínas conocidas como uniones comunicantes, que permiten el paso de pequeñas moléculas entre las células. Las células de la granulosa producen una pequeña molécula, GMP cíclico , que se difunde hacia el ovocito a través de las uniones comunicantes. En el ovocito, el GMP cíclico previene la degradación del AMP cíclico por la fosfodiesterasa PDE3 y, por tanto, mantiene la detención meiótica. [8] El GMP cíclico es producido por la guanilil ciclasa NPR2. [9]
A medida que los folículos crecen, adquieren receptores para la hormona luteinizante, una hormona pituitaria que reinicia la meiosis en el ovocito y provoca la ovulación de un óvulo fertilizable. La hormona luteinizante actúa sobre los receptores de las capas externas de las células de la granulosa del folículo, provocando una disminución del GMP cíclico en las células de la granulosa. [5] Debido a que las células de la granulosa y el ovocito están conectados por uniones comunicantes, el GMP cíclico también disminuye en el ovocito, lo que provoca que se reanude la meiosis. [10] La meiosis luego pasa a la segunda metafase, donde se detiene nuevamente hasta la fertilización. La hormona luteinizante también estimula la expresión genética que conduce a la ovulación. [11]
La ovogénesis comienza con el proceso de desarrollo de ovocitos primarios, que se produce mediante la transformación de las ovogonias en ovocitos primarios , un proceso llamado oocitogénesis . [12] De un solo oogonio, solo surgirá un ovocito maduro, con otras 3 células llamadas cuerpos polares. La oocitogénesis se completa antes o poco después del nacimiento.
Se cree comúnmente que, cuando se completa la oocitogénesis, no se crean ovocitos primarios adicionales, a diferencia del proceso masculino de espermatogénesis, donde los gametocitos se crean continuamente. En otras palabras, los ovocitos primarios alcanzan su máximo desarrollo alrededor de las 20 [13] semanas de edad gestacional, cuando se han creado aproximadamente siete millones de ovocitos primarios; sin embargo, al nacer, este número ya se ha reducido a aproximadamente entre 1 y 2 millones por ovario. En la pubertad el número de ovocitos disminuye aún más hasta alcanzar entre 60.000 y 80.000 por ovario, y sólo se producirán unos 500 ovocitos maduros durante la vida de una mujer, los demás sufrirán atresia (degeneración).
Dos publicaciones han cuestionado la creencia de que se establece un número finito de ovocitos alrededor del momento del nacimiento. [14] [15] Se ha informado de la renovación de los folículos ováricos a partir de células madre de la línea germinal (que se originan en la médula ósea y la sangre periférica) en el ovario posnatal del ratón. Por el contrario, las mediciones del reloj del ADN no indican una ovogénesis continua durante la vida de las mujeres humanas. [16] Por lo tanto, se requieren más experimentos para determinar la verdadera dinámica de la formación de folículos pequeños.
La fase siguiente de la ootidogénesis ocurre cuando el ovocito primario se convierte en un ootido . Esto se logra mediante el proceso de meiosis. De hecho, un ovocito primario es, según su definición biológica, una célula cuya función principal es dividirse mediante el proceso de meiosis. [17]
Sin embargo, aunque este proceso comienza en la edad prenatal, se detiene en la profase I. Al final de la vida fetal, todos los ovocitos, todavía ovocitos primarios, se han detenido en esta etapa del desarrollo, llamada dictado . Después de la menarquia , estas células continúan desarrollándose, aunque solo unas pocas lo hacen en cada ciclo menstrual .
La meiosis I de la ootidogénesis comienza durante el desarrollo embrionario, pero se detiene en la etapa diplotena de la profase I hasta la pubertad. El ovocito de ratón en la etapa de dictado (diploteno prolongado) repara activamente el daño del ADN, mientras que la reparación del ADN no es detectable en las etapas de meiosis previas al dictado ( leptoteno , cigoteno y paquiteno ). [18] Sin embargo, para aquellos ovocitos primarios que continúan desarrollándose en cada ciclo menstrual, se produce sinapsis y se forman tétradas , lo que permite que se produzca el cruce cromosómico . Como resultado de la meiosis I, el ovocito primario ahora se ha convertido en el ovocito secundario .
Inmediatamente después de la meiosis I, el ovocito secundario haploide inicia la meiosis II . Sin embargo, este proceso también se detiene en la etapa de metafase II hasta la fertilización , si es que alguna vez ocurre. Si el óvulo no es fecundado, se desintegra y se libera ( menstruación ) y el ovocito secundario no completa la meiosis II (y no se convierte en óvulo ). Cuando se ha completado la meiosis II, se han creado una oótida y otro cuerpo polar. El cuerpo polar es de tamaño pequeño.
Sincrónicamente con la ootidogénesis, el folículo ovárico que rodea la oótida se ha desarrollado desde un folículo primordial hasta uno preovulatorio.
Ambos cuerpos polares se desintegran al final de la Meiosis II, dejando solo la oótida, que finalmente madura hasta convertirse en un óvulo maduro.
La función de formar cuerpos polares es descartar los conjuntos de cromosomas haploides adicionales que han resultado como consecuencia de la meiosis.
La maduración in vitro ( MIV ) es la técnica que permite que los folículos ováricos maduren in vitro . Potencialmente, se puede realizar antes de una FIV . En tales casos, la hiperestimulación ovárica no es imprescindible. Más bien, los ovocitos pueden madurar fuera del cuerpo antes de la FIV. Por lo tanto, no es necesario inyectar gonadotropinas en el cuerpo (o al menos una dosis más baja). [19] Se han cultivado huevos inmaduros hasta la maduración in vitro con una tasa de supervivencia del 10%, pero la técnica aún no está clínicamente disponible. [20] Con esta técnica, el tejido ovárico criopreservado posiblemente podría usarse para producir ovocitos que puedan someterse directamente a una fertilización in vitro . [20]
Por definición, significa recapitular la oogénesis de los mamíferos y producir ovocitos fertilizables in vitro. Es un proceso complejo que involucra varios tipos de células diferentes, interacciones recíprocas precisas entre células foliculares y ovocitos, una variedad de nutrientes y combinaciones de citoquinas, y hormonas y factores de crecimiento precisos. dependiendo de la etapa de desarrollo. [21] En 2016, dos artículos publicados por Morohaku et al. y Hikabe et al. informaron procedimientos in vitro que parecen reproducir eficientemente estas condiciones permitiendo la producción, completamente en una placa, de un número relativamente grande de ovocitos que son fertilizables y capaces de dar lugar a una descendencia viable en el ratón. Esta técnica puede beneficiarse principalmente de pacientes con cáncer donde, en las condiciones actuales, su tejido ovárico se criopreserva para preservar la fertilidad. Alternativamente al autotrasplante, el desarrollo de sistemas de cultivo que apoyen el desarrollo de ovocitos desde la etapa del folículo primordial representan una estrategia válida para restaurar la fertilidad. Con el tiempo, se han realizado muchos estudios con el objetivo de optimizar las características de los sistemas de cultivo de tejido ovárico y apoyar mejor las tres fases principales: 1) activación de los folículos primordiales; 2) aislamiento y cultivo de folículos preantrales en crecimiento; 3) eliminación del entorno del folículo y maduración de los complejos de cúmulos de ovocitos. Si bien se ha logrado el desarrollo in vitro completo de ovocitos en ratones, con la producción de crías vivas, el objetivo de obtener ovocitos de calidad suficiente para sustentar el desarrollo embrionario no se ha alcanzado completamente en mamíferos superiores a pesar de décadas de esfuerzos. [22]
Las proteínas BRCA1 y ATM se emplean en la reparación de la rotura de la doble cadena del ADN durante la meiosis . Estas proteínas parecen tener un papel fundamental en la resistencia al envejecimiento ovárico . [23] Sin embargo, la reparación recombinante homóloga de las roturas de la doble hebra del ADN mediada por BRCA1 y ATM se debilita con la edad en los ovocitos de humanos y otras especies. [23] Las mujeres con mutaciones BRCA1 tienen reservas ováricas más bajas y experimentan una menopausia más temprana que las mujeres sin estas mutaciones. Incluso en mujeres sin mutaciones específicas de BRCA1, el envejecimiento ovárico se asocia con el agotamiento de las reservas ováricas que conduce a la menopausia, pero a un ritmo más lento que en aquellas con tales mutaciones. Dado que las mujeres premenopáusicas mayores normalmente tienen descendencia normal, su capacidad de reparación recombinante meiótica parece ser suficiente para prevenir el deterioro de su línea germinal a pesar de la reducción de la reserva ovárica. Los daños en el ADN pueden surgir en la línea germinal durante el largo período de décadas en humanos entre la oocitogénesis temprana y la etapa de la meiosis en la que los cromosomas homólogos se emparejan efectivamente ( etapa dictada ). Se ha sugerido que dichos daños en el ADN pueden eliminarse, en gran parte, mediante mecanismos dependientes del apareamiento cromosómico, como la recombinación homóloga. [24]
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Algunas algas y los oomicetos producen huevos en oogonias . En el alga parda Fucus , los cuatro óvulos sobreviven a la ovogénesis, lo que es una excepción a la regla de que generalmente solo un producto de la meiosis femenina sobrevive hasta la madurez.
En las plantas , la ovogénesis ocurre dentro del gametofito femenino mediante mitosis . En muchas plantas, como las briofitas , los helechos y las gimnospermas , los óvulos se forman en arquegonios . En las plantas con flores , el gametofito femenino se ha reducido a un saco embrionario de ocho células dentro del óvulo dentro del ovario de la flor. La ovogénesis ocurre dentro del saco embrionario y conduce a la formación de un solo óvulo por óvulo.
En los áscaris , el ovocito ni siquiera inicia la meiosis hasta que el espermatozoide lo toca, a diferencia de los mamíferos, donde la meiosis se completa en el ciclo del estro .
En las moscas hembra de Drosophila , la recombinación genética se produce durante la meiosis . Esta recombinación está asociada con la formación de roturas de la doble hebra del ADN y la reparación de estas roturas.[25] El proceso de reparación conduce a recombinantes cruzados , así como a al menos tres veces más recombinantes no cruzados (por ejemplo, que surgen de la conversión de genes sin cruce). [25]
Cho WK, Stern S, Biggers JD. 1974. Efecto inhibidor del dibutiril AMPc sobre la maduración de ovocitos de ratón in vitro. J Exp Zool.187:383-386
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