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Virus oncolítico

Un virus oncolítico es un virus que infecta y mata preferentemente a las células cancerosas . A medida que las células cancerosas infectadas son destruidas por oncólisis , liberan nuevas partículas virales infecciosas o viriones para ayudar a destruir el tumor restante. [1] [2] Se cree que los virus oncolíticos no solo causan la destrucción directa de las células tumorales , sino que también estimulan las respuestas del sistema inmunológico antitumoral del huésped . [3] [4] Los virus oncolíticos también tienen la capacidad de afectar el microambiente tumoral de múltiples maneras. [5] [6]

El potencial de los virus como agentes anticancerígenos se reconoció por primera vez a principios del siglo XX, aunque los esfuerzos de investigación coordinados no comenzaron hasta la década de 1960. [7] Varios virus, incluidos el adenovirus , el reovirus , el sarampión , el herpes simple , el virus de la enfermedad de Newcastle y el virus vaccinia , se han probado clínicamente como agentes oncolíticos. [8] La mayoría de los virus oncolíticos actuales están diseñados para la selectividad tumoral, aunque hay ejemplos naturales como el reovirus y el senecavirus , [9] lo que ha dado lugar a ensayos clínicos . [10]

El primer virus oncolítico aprobado por una agencia reguladora nacional fue el enterovirus RIGVIR de la cepa ECHO-7 genéticamente no modificado , que fue aprobado en Letonia en 2004 para el tratamiento del melanoma de la piel ; [11] la aprobación fue retirada en 2019. Un adenovirus oncolítico , un adenovirus genéticamente modificado llamado H101 , fue aprobado en China en 2005 para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. [12] En 2015, talimogene laherparepvec (OncoVex, T-VEC), un virus del herpes oncolítico que es un virus del herpes simple modificado, se convirtió en el primer virus oncolítico en ser aprobado para su uso en los Estados Unidos y la Unión Europea , para el tratamiento del melanoma avanzado inoperable . [13]

El 16 de diciembre de 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó nadofaragene firadenovec-vncg (Adstiladrin, Ferring Pharmaceuticals) para pacientes adultos con cáncer de vejiga no músculo invasivo (NMIBC) de alto riesgo que no responde al tratamiento con Bacillus Calmette-Guérin (BCG) y carcinoma in situ (CIS) con o sin tumores papilares. [14]

Historia

Desde hace mucho tiempo se ha teorizado sobre una conexión entre la regresión del cáncer y los virus, y a principios del siglo XX aparecieron informes de casos de regresión en el cáncer de cuello uterino , el linfoma de Burkitt y el linfoma de Hodgkin , después de la inmunización o infección con un virus no relacionado. [15] Los esfuerzos para tratar el cáncer mediante inmunización o viroterapia (infección deliberada con un virus) comenzaron a mediados del siglo XX. [15] [16] Como no existía la tecnología para crear un virus personalizado, todos los primeros esfuerzos se centraron en encontrar virus oncolíticos naturales. Durante la década de 1960, una investigación prometedora implicó el uso de poliovirus , [17] adenovirus , [15] virus Coxsackie , [18] enterovirus ECHO RIGVIR , [19] y otros. [16] Las primeras complicaciones fueron casos ocasionales de infección no controlada (que dieron como resultado una morbilidad y mortalidad significativas); también se desarrollaría con frecuencia una respuesta inmunitaria. Aunque no es directamente perjudicial para el paciente, [15] la respuesta destruye el virus, impidiendo así que destruya el cáncer. [17] Los primeros esfuerzos también descubrieron que sólo ciertos cánceres podían tratarse mediante viroterapia . [18] Incluso cuando se observaba una respuesta, estas respuestas no eran completas ni duraderas. [15] El campo de la viroterapia estuvo casi abandonado durante un tiempo, ya que la tecnología necesaria para modificar los virus no existía, mientras que la tecnología de quimioterapia y radioterapia tuvo un éxito temprano. Sin embargo, ahora que estas tecnologías se han desarrollado a fondo y el cáncer sigue siendo una de las principales causas de mortalidad, todavía existe la necesidad de nuevas terapias contra el cáncer, lo que ha renovado el interés por esta terapia que alguna vez estuvo marginada. [15] [20]

Virus del herpes simple

El virus del herpes simple (VHS) fue uno de los primeros virus que se adaptó para atacar selectivamente a las células cancerosas, porque era bien conocido, fácil de manipular y relativamente inofensivo en su estado natural (solo causaba herpes labial ), por lo que probablemente planteaba menos riesgos. El mutante 1716 del virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) carece de ambas copias del gen ICP34.5 y, como resultado, ya no puede replicarse en células terminalmente diferenciadas y que no se dividen , pero infectará y causará lisis de manera muy eficiente en las células cancerosas, y esto ha demostrado ser una estrategia eficaz para atacar tumores. [21] [22] En una amplia gama de modelos de cáncer in vivo , el virus HSV1716 ha inducido la regresión tumoral y ha aumentado los tiempos de supervivencia. [23] [24] [25]

En 1996 se dio la primera aprobación en Europa para un ensayo clínico utilizando el virus oncolítico HSV1716. De 1997 a 2003, la cepa HSV1716 se inyectó en tumores de pacientes con glioblastoma multiforme , un tumor cerebral altamente maligno , sin evidencia de toxicidad o efectos secundarios, y algunos sobrevivientes a largo plazo. [26] [27] [28] Otros ensayos de seguridad han utilizado HSV1716 para tratar a pacientes con melanoma y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. [29] [30] Desde entonces, otros estudios han demostrado que el recubrimiento externo de las variantes del HSV1716 se puede dirigir a tipos específicos de células cancerosas, [31] y se puede utilizar para administrar una variedad de genes adicionales a las células cancerosas, como genes para dividir un profármaco inofensivo dentro de las células cancerosas para liberar quimioterapia tóxica, [32] o genes que ordenan a las células cancerosas infectadas que concentren proteínas marcadas con yodo radiactivo , de modo que las células cancerosas individuales mueran mediante la radiación de microdosis, así como por la lisis celular inducida por el virus. [33]

También se han desarrollado otros virus oncolíticos basados ​​en HSV y se encuentran en ensayos clínicos. [34] Uno que ha sido aprobado por la FDA para el melanoma avanzado es talimogene laherparepvec de Amgen . [35]

Oncorina (H101)

El primer virus oncolítico aprobado por una agencia reguladora fue un adenovirus modificado genéticamente llamado H101 de Shanghai Sunway Biotech. Obtuvo la aprobación regulatoria en 2005 de la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China (SFDA) para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. [12] [36] El H101 de Sunway y el muy similar Onyx-15 ( dl 1520) han sido diseñados para eliminar un mecanismo de defensa viral que interactúa con un gen humano normal p53 , que con mucha frecuencia está desregulado en las células cancerosas. [36] A pesar de las promesas del trabajo de laboratorio in vivo temprano , estos virus no infectan específicamente las células cancerosas, pero aún así matan células cancerosas preferentemente. [36] Si bien las tasas de supervivencia general no se conocen, las tasas de respuesta a corto plazo se duplican aproximadamente para H101 más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola. [36] Parece funcionar mejor cuando se inyecta directamente en un tumor y cuando no se suprime la fiebre resultante. [36] La terapia sistémica (por ejemplo, mediante infusión a través de una vía intravenosa) es deseable para tratar la enfermedad metastásica . [37] Actualmente se comercializa bajo la marca Oncorine. [38]

Mecanismos de acción

Inmunoterapia

Con los avances en la inmunoterapia contra el cáncer, como los inhibidores de puntos de control inmunitarios , se ha prestado mayor atención al uso de virus oncolíticos para aumentar la inmunidad antitumoral. [39] Hay dos consideraciones principales sobre la interacción entre los virus oncolíticos y el sistema inmunitario. [ cita requerida ]

La inmunidad como obstáculo

Un obstáculo importante para el éxito de los virus oncolíticos es el sistema inmunológico del paciente, que naturalmente intenta desactivar cualquier virus. Esto puede ser un problema particular para la inyección intravenosa, donde el virus primero debe sobrevivir a las interacciones con el complemento sanguíneo y los anticuerpos neutralizantes. [40] Se ha demostrado que la inmunosupresión mediante quimioterapia y la inhibición del sistema del complemento pueden mejorar la terapia con virus oncolíticos. [41] [42] [43]

La inmunidad preexistente puede evitarse en parte utilizando virus que no sean patógenos humanos comunes. Sin embargo, esto no evita la generación posterior de anticuerpos . Sin embargo, algunos estudios han demostrado que la preinmunidad a los virus oncolíticos no causa una reducción significativa de la eficacia. [44]

Como alternativa, el vector viral puede recubrirse con un polímero como el polietilenglicol , protegiéndolo de los anticuerpos, pero esto también evita que las proteínas de la capa viral se adhieran a las células huésped. [45]

Otra forma de ayudar a los virus oncolíticos a llegar a los tumores cancerosos después de una inyección intravenosa es ocultarlos dentro de los macrófagos (un tipo de glóbulo blanco ). Los macrófagos migran automáticamente a las áreas de destrucción tisular, especialmente donde los niveles de oxígeno son bajos, característicos de los tumores cancerosos, y se han utilizado con éxito para administrar virus oncolíticos al cáncer de próstata en animales. [46]

La inmunidad como aliada

Aunque supone un obstáculo al inactivar los virus, el sistema inmunológico del paciente también puede actuar como aliado contra los tumores; la infección atrae la atención del sistema inmunológico hacia el tumor y puede ayudar a generar una inmunidad antitumoral útil y duradera. [47] [48] Un mecanismo importante es la liberación de sustancias por lisis tumoral, como los antígenos asociados al tumor y los patrones moleculares asociados al peligro (DAMP), que pueden provocar una respuesta inmunitaria antitumoral. [49] Esto produce esencialmente una vacuna contra el cáncer personalizada .

Se han registrado muchos casos de remisión espontánea del cáncer. Aunque no se entiende por completo la causa, se cree que es probable que sean el resultado de una respuesta inmunitaria repentina o una infección. [50] Los esfuerzos para inducir este fenómeno han utilizado vacunas contra el cáncer (derivadas de células cancerosas o antígenos cancerosos seleccionados ) o el tratamiento directo con factores inmunoestimulantes en los cánceres de piel. [51] Algunos virus oncolíticos son muy inmunogénicos y pueden, mediante la infección del tumor, provocar una respuesta inmunitaria antitumoral, especialmente los virus que liberan citocinas u otros factores inmunoestimulantes. [52] [53]

Los virus infectan selectivamente las células tumorales debido a su respuesta antiviral defectuosa. [39] Imlygic , un virus del herpes simple atenuado , ha sido modificado genéticamente para replicarse preferentemente dentro de las células tumorales y generar antígenos que provoquen una respuesta inmunitaria. [39]

Comportamiento oncolítico de los virus de tipo salvaje

Virus vaccinia

El virus vaccinia (VACV) es posiblemente el agente bioterapéutico vivo más exitoso debido a su papel crítico en la erradicación de la viruela , una de las enfermedades más mortales en la historia humana. Mucho antes de que se lanzara la campaña de erradicación de la viruela, el VACV se explotaba como agente terapéutico para el tratamiento del cáncer. En 1922, Levaditi y Nicolau informaron que el VACV podía inhibir el crecimiento de varios tumores en ratones y ratas. Esta fue la primera demostración de oncólisis viral en el laboratorio. Posteriormente se demostró que este virus infectaba y destruía selectivamente las células tumorales con gran potencia, al tiempo que respetaba las células normales, tanto en cultivos celulares como en modelos animales. Dado que el virus vaccinia ha sido reconocido durante mucho tiempo como una columna vertebral ideal para las vacunas debido a su potente capacidad de presentación de antígenos, esto combina bien con sus actividades oncolíticas naturales como virus oncolítico para la inmunoterapia del cáncer . [54]

Virus de la estomatitis vesicular

El virus de la estomatitis vesicular (VSV) es un rabdovirus que consta de 5 genes codificados por un genoma de ARN monocatenario de sentido negativo. En la naturaleza, el VSV infecta a los insectos y al ganado, donde causa una enfermedad relativamente localizada y no mortal. La baja patogenicidad de este virus se debe en gran parte a su sensibilidad a los interferones, una clase de proteínas que se liberan en los tejidos y el torrente sanguíneo durante la infección. Estas moléculas activan programas de defensa antiviral genéticos que protegen a las células de la infección y previenen la propagación del virus. Sin embargo, en 2000, Stojdl, Lichty et al. [55] demostraron que los defectos en estas vías hacen que las células cancerosas no respondan a los efectos protectores de los interferones y, por lo tanto, sean muy sensibles a la infección con VSV. Dado que el VSV experimenta un ciclo de replicación citolítica rápido, la infección conduce a la muerte de la célula maligna y a una amplificación de aproximadamente 1000 veces del virus en 24 horas. Por lo tanto, el VSV es muy adecuado para aplicaciones terapéuticas, y varios grupos han demostrado que el VSV administrado sistémicamente puede llegar al sitio del tumor, donde se replica e induce la regresión de la enfermedad, lo que a menudo conduce a curas duraderas. [56] [57] [58] [59] La atenuación del virus mediante la ingeniería de una eliminación de Met-51 de la proteína de la matriz elimina prácticamente toda la infección de los tejidos normales, mientras que la replicación en las células tumorales no se ve afectada. [56]

Investigaciones recientes han demostrado que este virus tiene el potencial de curar tumores cerebrales , gracias a sus propiedades oncolíticas. [60]

Virus de la poliomielitis

El poliovirus es un virus neurotrópico invasivo natural , lo que lo convierte en la opción obvia para la replicación selectiva en tumores derivados de células neuronales. El poliovirus tiene un genoma de ARN de cadena positiva, cuya traducción depende de un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) específico del tejido dentro de la región no traducida 5' del genoma viral, que es activo en células de origen neuronal y permite la traducción del genoma viral sin una tapa 5'. Gromeier et al. (2000) [61] reemplazaron el IRES normal del poliovirus con un IRES de rinovirus , alterando la especificidad del tejido. El virus PV1(RIPO) resultante fue capaz de destruir selectivamente células de glioma maligno , mientras que dejó intactas las células neuronales normales. [62]

Reovirus

Los reovirus generalmente infectan los sistemas respiratorio e intestinal de los mamíferos (el nombre deriva de un acrónimo, virus huérfano entérico respiratorio). La mayoría de las personas han estado expuestas al reovirus en la edad adulta; sin embargo, la infección no suele producir síntomas. El potencial oncolítico del reovirus se estableció después de que se descubriera que se reproducía bien en varias líneas de células cancerosas, lisando estas células. [63]

Reolysin es una formulación de reovirus destinada a tratar diversos tipos de cáncer que actualmente se encuentra en ensayos clínicos. [64]

virus seneca

El virus Seneca , también conocido como virus del valle de Seneca, es un picornavirus oncolítico de tipo salvaje que se encuentra en la naturaleza y que se descubrió en 2001 como contaminante de un cultivo de tejidos en Genetic Therapy, Inc. El aislado inicial, SVV-001, está siendo desarrollado como una terapia contra el cáncer por Neotropix, Inc. bajo el nombre NTX-010 para cánceres con características neuroendocrinas, incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas y una variedad de tumores sólidos pediátricos. [ cita requerida ]

RIGVIR

RIGVIR es un fármaco que fue aprobado por la Agencia Estatal de Medicamentos de la República de Letonia en 2004. [65] También fue aprobado en Georgia [66] y Armenia . [67] Es el tipo salvaje ECHO-7, un miembro del grupo echovirus . [68] El uso potencial del echovirus como virus oncolítico para tratar el cáncer fue descubierto por la científica letona Aina Muceniece en los años 1960 y 1970. [68] Los datos utilizados para registrar el fármaco en Letonia no son suficientes para obtener la aprobación para su uso en los EE. UU., Europa o Japón. [68] [69] En 2017 no había buena evidencia de que RIGVIR sea un tratamiento eficaz contra el cáncer . [70] [71] El 19 de marzo de 2019, el fabricante de ECHO-7, SIA LATIMA, anunció el retiro del medicamento de la venta en Letonia, citando razones financieras y estratégicas y una rentabilidad insuficiente. [72] Sin embargo, varios días después, un programa de televisión de investigación reveló que la Agencia Estatal de Medicamentos había realizado pruebas de laboratorio en los viales y había descubierto que la cantidad de virus ECHO-7 era mucho menor que la declarada por el fabricante. Según el director del laboratorio de la agencia, "es como comprar lo que crees que es jugo de limón, pero descubrir que lo que tienes es agua con sabor a limón". En marzo de 2019, se detuvo la distribución de ECHO-7 en Letonia. [73] Con base en la solicitud de algunos pacientes, se permitió a las instituciones médicas y a los médicos continuar usándolo a pesar de la suspensión del certificado de registro. [74]

Virus del bosque de Semliki

El virus del bosque Semliki (SFV) es un virus que infecta de forma natural las células del sistema nervioso central y causa encefalitis . Se ha probado preclínicamente una forma modificada genéticamente como virus oncolítico contra el glioblastoma , un tumor cerebral grave . El SFV se modificó genéticamente con secuencias diana de microARN para que solo se replicara en células tumorales cerebrales y no en células cerebrales normales. El virus modificado redujo el crecimiento del tumor y prolongó la supervivencia de ratones con tumores cerebrales. [75] También se descubrió que el virus modificado mataba eficazmente las líneas celulares tumorales de glioblastoma humano. [75]

Otro

El virus maraba , identificado por primera vez en los flebótomos brasileños, se está probando clínicamente. [76]

El Coxsackievirus A21 está siendo desarrollado por Viralytics bajo el nombre comercial Cavatak. [77] El Coxsackievirus A21 pertenece a la especie Enterovirus C. [78]

La influenza A es uno de los primeros virus del que se ha informado anecdóticamente que induce la regresión del cáncer. [79] Esto ha impulsado el desarrollo preclínico de virus de influenza A oncolíticos modificados genéticamente. [80] El respirovirus murino , que frecuentemente se denomina virus Sendai en la literatura científica, ha mostrado algunas propiedades oncolíticas que se describen en la sección El respirovirus murino como agente oncolítico .

Ingeniería de virus oncolíticos

Evolución dirigida

Un enfoque innovador de desarrollo de fármacos denominado " evolución dirigida " implica la creación de nuevas variantes virales o serotipos dirigidos específicamente contra las células tumorales mediante rondas de selección dirigida utilizando grandes poblaciones de virus precursores recombinantes generados aleatoriamente. La mayor biodiversidad producida por el paso inicial de recombinación homóloga proporciona un gran grupo aleatorio de candidatos virales que luego pueden pasar por una serie de pasos de selección diseñados para conducir hacia un resultado preespecificado (por ejemplo, una mayor actividad específica del tumor) sin requerir ningún conocimiento previo de los mecanismos virales resultantes que son responsables de ese resultado. El grupo de virus oncolíticos resultantes puede luego examinarse más a fondo en modelos preclínicos para seleccionar un virus oncolítico con las características terapéuticas deseadas. [81]

Se aplicó la evolución dirigida al adenovirus humano , uno de los muchos virus que se están desarrollando como agentes oncolíticos, para crear una vacuna oncolítica altamente selectiva y, a la vez, potente. Como resultado de este proceso, se generó ColoAd1 (un nuevo miembro quimérico del grupo B de adenovirus). Este híbrido de serotipos de adenovirus Ad11p y Ad3 muestra una potencia y selectividad tumoral mucho mayores que los virus de control (incluidos Ad5, Ad11p y Ad3) y se confirmó que genera aproximadamente dos logs más de progenie viral en tejido tumoral de colon humano recién aislado que en tejido normal correspondiente. [81]

Atenuación

La atenuación implica la eliminación de genes virales, o regiones de genes, para eliminar funciones virales que son prescindibles en las células tumorales, pero no en las células normales, lo que hace que el virus sea más seguro y más específico para el tumor. Las células cancerosas y las células infectadas por virus tienen alteraciones similares en sus vías de señalización celular, en particular las que rigen la progresión a través del ciclo celular . [82] Un gen viral cuya función es alterar una vía es prescindible en células donde la vía es defectuosa, pero no en células donde la vía está activa. [ cita requerida ]

Las enzimas timidina quinasa y ribonucleótido reductasa en las células son responsables de la síntesis de ADN y solo se expresan en células que se están replicando activamente. [83] Estas enzimas también existen en los genomas de ciertos virus (por ejemplo, HSV, vaccinia) y permiten la replicación viral en células quiescentes (no replicantes), [84] por lo que si se inactivan por mutación, el virus solo podrá replicarse en células proliferantes, como las células cancerosas.

Focalización tumoral

Existen dos enfoques principales para generar selectividad tumoral: focalización transduccional y no transduccional. [85]

La doble focalización con métodos de focalización transduccionales y no transduccionales es más eficaz que cualquier forma de focalización por sí sola. [86]

Genes reporteros

Expresión de luciferasa viral en un tumor de ratón

Tanto en el laboratorio como en la clínica es útil tener un medio simple de identificar las células infectadas por el virus experimental. Esto se puede hacer equipando al virus con " genes reporteros " que normalmente no están presentes en los genomas virales, que codifican marcadores proteicos fácilmente identificables. Un ejemplo de tales proteínas es GFP ( proteína fluorescente verde ) que, cuando está presente en células infectadas, hará que se emita una luz verde fluorescente cuando se estimule con luz azul. [87] [88] Una ventaja de este método es que se puede utilizar en células vivas y en pacientes con lesiones infectadas superficiales, permite una confirmación rápida y no invasiva de la infección viral. [89] Otro ejemplo de un marcador visual útil en células vivas es la luciferasa , una enzima de la luciérnaga que, en presencia de luciferina , emite luz detectable por cámaras especializadas. [87]

Células infectadas por el virus vaccinia que expresan beta-glucuronidasa (color azul)

Las enzimas beta-glucuronidasa y beta-galactosidasa de E. coli también pueden ser codificadas por algunos virus. Estas enzimas, en presencia de ciertos sustratos, pueden producir compuestos de colores intensos útiles para visualizar células infectadas y también para cuantificar la expresión génica. [ cita requerida ]

Modificaciones para mejorar la actividad oncolítica

Los virus oncolíticos pueden utilizarse contra el cáncer de formas adicionales a la lisis de las células infectadas.

Genes suicidas

Los virus pueden utilizarse como vectores para la administración de genes suicidas, que codifican enzimas que pueden metabolizar un profármaco no tóxico administrado por separado en una potente citotoxina , que puede difundirse a las células vecinas y matarlas. Un virus del herpes simple, que codifica un gen suicida de la timidina quinasa, ha avanzado a ensayos clínicos de fase III. La timidina quinasa del virus del herpes simple fosforila el profármaco , ganciclovir, que luego se incorpora al ADN , bloqueando la síntesis de ADN. [90] La selectividad tumoral de los virus oncolíticos garantiza que los genes suicidas solo se expresen en células cancerosas, sin embargo, se ha descrito un "efecto espectador" en las células tumorales circundantes con varios sistemas de genes suicidas. [91]

Supresión de la angiogénesis

La angiogénesis (formación de vasos sanguíneos) es una parte esencial de la formación de grandes masas tumorales. La angiogénesis puede inhibirse mediante la expresión de varios genes, que pueden administrarse a las células cancerosas en vectores virales , lo que da como resultado la supresión de la angiogénesis y la falta de oxígeno en el tumor. La infección de células con virus que contienen los genes para la síntesis de angiostatina y endostatina inhibió el crecimiento tumoral en ratones. Se ha demostrado una actividad antitumoral mejorada en un virus vaccinia recombinante que codifica un anticuerpo terapéutico antiangiogénico y con una variante HSV1716 que expresa un inhibidor de la angiogénesis. [92] [93]

Yodo radiactivo

Expresión del gen NIS adenoviral en un tumor de ratón (ubicado en la cruz) después de la administración intravenosa del virus (izquierda) en comparación con un ratón de control no infectado (derecha)

La adición del gen cotransportador de yoduro de sodio (NIS) al genoma viral hace que las células tumorales infectadas expresen NIS y acumulen yodo. Cuando se combina con la terapia con yodo radiactivo , permite la radioterapia local del tumor, como se usa para tratar el cáncer de tiroides. El yodo radiactivo también se puede utilizar para visualizar la replicación viral dentro del cuerpo mediante el uso de una cámara gamma . [87] Este enfoque se ha utilizado con éxito de manera preclínica con adenovirus, virus del sarampión y virus vaccinia. [94] [95] [96]

Agentes terapéuticos aprobados

Virus oncolíticos en combinación con terapias contra el cáncer existentes

Es en combinación con las terapias convencionales contra el cáncer que los virus oncolíticos han demostrado ser a menudo más prometedores, ya que las terapias combinadas funcionan sinérgicamente sin efectos negativos aparentes. [103]

Ensayos clínicos

El Onyx-015 ( dl 1520) se sometió a ensayos en conjunto con quimioterapia antes de ser abandonado a principios de la década de 2000. El tratamiento combinado dio una respuesta mayor que cualquiera de los tratamientos por separado, pero los resultados no fueron completamente concluyentes. [104] El virus vaccinia GL-ONC1 se estudió en un ensayo combinado con quimioterapia y radioterapia como estándar de atención para pacientes con diagnóstico reciente de cáncer de cabeza y cuello. [105] El virus del herpes simple, el adenovirus, el reovirus y el virus de la leucemia murina también se están sometiendo a ensayos clínicos como parte de terapias combinadas. [106]

Investigación preclínica

Chen et al. (2001) [107] utilizaron CV706, un adenovirus específico de próstata, junto con radioterapia en el cáncer de próstata en ratones. El tratamiento combinado resultó en un aumento sinérgico de la muerte celular, así como un aumento significativo del tamaño de la explosión viral (la cantidad de partículas virales liberadas de cada lisis celular). No se observó ninguna alteración en la especificidad viral. [ cita requerida ]

SEPREHVIR (HSV-1716) también ha demostrado sinergia en la investigación preclínica cuando se utiliza en combinación con varias quimioterapias contra el cáncer. [108] [109]

Se ha demostrado que el fármaco antiangiogénico bevacizumab (anticuerpo anti- VEGF ) reduce la respuesta inflamatoria al HSV oncolítico y mejora la viroterapia en ratones. [110] Se ha demostrado que un virus vaccinia oncolítico modificado que codifica un anticuerpo anti-VEGF de cadena única (que imita al bevacizumab) ha mejorado significativamente las actividades antitumorales que el virus parental en modelos animales. [111]

En la ficción

En la ciencia ficción, el concepto de virus oncolítico se introdujo por primera vez al público en la novela La isla del dragón de Jack Williamson , publicada en 1951, aunque el virus imaginario de Williamson se basaba en un bacteriófago en lugar de un virus de mamífero. [112] La isla del dragón también es conocida por ser la fuente del término " ingeniería genética ". [113]

La trama de la película de Hollywood Soy leyenda se basa en la premisa de que una epidemia mundial fue causada por una cura viral para el cáncer. [114]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Scholia tiene un perfil de virus oncolítico (Q1560099).