La fenilpropanolamina ( PPA ), que se vende bajo muchas marcas comerciales, es un agente simpaticomimético que se utiliza como descongestionante y supresor del apetito . [9] [1] [10] [11] Anteriormente se utilizaba comúnmente en preparaciones para la tos y el resfriado que se venden con receta y sin receta . El medicamento se toma por vía oral . [4] [12]
Los efectos secundarios del PPA incluyen aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial , entre otros. [13] [14] [15] [12] En raras ocasiones, el PPA se ha asociado con un accidente cerebrovascular hemorrágico . [11] [16] [13] El PPA actúa como un agente liberador de noradrenalina , activando así indirectamente los receptores adrenérgicos . [17] [18] [19] Como tal, es un simpaticomimético de acción indirecta . [17] [18] [19] [10] Anteriormente se pensaba que actuaba como un simpaticomimético de acción mixta con acciones agonistas directas adicionales sobre los receptores adrenérgicos, pero se demostró que no era así. [17] [18] [19] Químicamente, el PPA es una anfetamina sustituida y está estrechamente relacionada con la efedrina , la pseudoefedrina , la anfetamina y la catinona . [20] [21] [22] [11] Es más comúnmente una mezcla racémica de los enantiómeros (1 R ,2 S )- y (1 S ,2 R )- de β-hidroxianfetamina y también se conoce como dl -norefedrina. [21] [9] [1]
El PPA se sintetizó por primera vez alrededor de 1910 y sus efectos sobre la presión arterial se caracterizaron por primera vez alrededor de 1930. [21] [11] Se introdujo para uso médico en la década de 1930. [23 ] [11] El medicamento se retiró de muchos mercados a partir de 2000 tras los hallazgos de que estaba asociado con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico. [23] [11] Anteriormente estaba disponible tanto sin receta como con receta . [23] [2] [24] [25] El PPA sigue estando disponible para uso médico y/o veterinario en algunos países. [2]
El PPA se utiliza como descongestionante para tratar la congestión nasal . [13] [14] También se ha utilizado para suprimir el apetito y promover la pérdida de peso en el tratamiento de la obesidad y ha demostrado ser eficaz para esta indicación. [26] [27] [28]
Anteriormente, el PPA estaba disponible sin receta y en ciertas formas combinadas con receta en los Estados Unidos . [24] [25] Sin embargo, todas estas formas han sido descontinuadas. [24] [25] [2] El PPA sigue estando disponible en algunos otros países. [2]
La PPA produce efectos simpaticomiméticos y puede causar efectos secundarios como aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial . [13] [14] [15] [12] Se ha asociado raramente con la incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico . [23] [16] [13]
Ciertas drogas aumentan las posibilidades de que el usuario experimente un déjà vu , lo que da como resultado una fuerte sensación de que un evento o experiencia que se está experimentando actualmente ya se ha experimentado en el pasado. Algunos medicamentos farmacéuticos, cuando se toman juntos, también se han implicado en la causa del déjà vu . [29] El Journal of Clinical Neuroscience informó el caso de un hombre por lo demás sano que comenzó a experimentar sensaciones intensas y recurrentes de déjà vu al tomar los medicamentos amantadina y PPA juntos para aliviar los síntomas de la gripe. [30] Encontró la experiencia tan interesante que completó el curso completo de su tratamiento y se lo informó a los psicólogos para que lo escribieran como un estudio de caso. Debido a la acción dopaminérgica de los medicamentos y los hallazgos previos de la estimulación con electrodos del cerebro, [31] se especuló que el déjà vu ocurre como resultado de la acción hiperdopaminérgica en las áreas temporales mesiales del cerebro.
Se han realizado muy pocas investigaciones sobre las interacciones farmacológicas con PPA. [4] En un estudio, se descubrió que tomar PPA con cafeína cuadriplicaba los niveles de cafeína. [4] En otro estudio, el PPA redujo la depuración de teofilina en un 50 %. [4]
El PPA actúa principalmente como un agente liberador selectivo de noradrenalina . [19] También actúa como un agente liberador de dopamina con una potencia aproximadamente 10 veces menor . [19] Los estereoisómeros del fármaco tienen solo una afinidad débil o insignificante por los receptores adrenérgicos α y β . [19]
Originalmente se pensaba que el PPA actuaba como un agonista directo de los receptores adrenérgicos y, por lo tanto, actuaba como un simpaticomimético de acción mixta , [21] [22] Sin embargo, posteriormente se descubrió que el PPA mostraba solo una afinidad débil o insignificante por estos receptores y, en cambio, se caracterizó como un simpaticomimético de acción exclusivamente indirecta. [10] [17] [18] [19] Actúa induciendo la liberación de noradrenalina y, por lo tanto, activando indirectamente los receptores adrenérgicos. [17] [18] [19]
Muchas hormonas simpáticas y neurotransmisores se basan en el esqueleto de fenetilamina y funcionan generalmente en respuestas de tipo "lucha o huida", como aumento de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial, dilatación de las pupilas, aumento de la energía, secado de las membranas mucosas, aumento de la sudoración y un número significativo de efectos adicionales. [ cita requerida ]
El PPA tiene una potencia relativamente baja como simpaticomimético. [21] Es aproximadamente de 100 a 200 veces menos potente que la epinefrina (adrenalina) o la norepinefrina (noradrenalina) en sus efectos simpaticomiméticos, aunque las respuestas son variables dependiendo del tejido . [21]
El PPA se absorbe fácil y bien con la administración oral . [6] [7] [5] Las formas de liberación inmediata del fármaco alcanzaron niveles máximos aproximadamente 1,5 horas (rango de 1,0 a 2,3 horas) después de la administración. [4] [7] Por el contrario, las formas de liberación prolongada de PPA alcanzan niveles máximos después de 3,0 a 4,5 horas. [4] La farmacocinética del PPA es lineal en un rango de dosis oral de 25 a 100 mg. [4] Los niveles de estado estacionario de PPA se alcanzan dentro de las 12 horas cuando el fármaco se toma una vez cada 4 horas. [4] Hay un 62% de acumulación de PPA en estado estacionario en términos de niveles máximos, mientras que los niveles del área bajo la curva no aumentan con el estado estacionario. [4]
El volumen de distribución de PPA es de 3,0 a 4,5 L/kg. [4] Los niveles de PPA en el cerebro son aproximadamente el 40% de los del corazón y el 20% de los de los pulmones . [6] El grupo hidroxilo de PPA en el carbono β aumenta su hidrofilicidad , reduce su permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica y limita sus efectos en el sistema nervioso central (SNC). [6] Por lo tanto, PPA cruza al cerebro solo en cierta medida, solo tiene efectos débiles en el SNC y la mayoría de sus efectos son periféricos. [14] [6] [5] [21] En cualquier caso, PPA puede producir efectos psicoestimulantes similares a las anfetaminas en dosis muy altas. [21] [6] [5] PPA es más lipofílico que los simpaticomiméticos estructuralmente relacionados con grupos hidroxilo en el anillo de fenilo como la epinefrina (adrenalina) y la fenilefrina y tiene una mayor permeabilidad cerebral que estos agentes. [5] [22]
La unión del PPA a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 20%. [5] [4] Sin embargo, se ha dicho que ningún estudio reciente ha corroborado este valor. [4]
El PPA no se metaboliza sustancialmente . [7] [5] Tampoco sufre un metabolismo de primer paso significativo . [7] Solo se metaboliza alrededor del 3 al 4% de una dosis oral de PPA. [5] Los metabolitos incluyen ácido hipúrico (a través de la desaminación oxidativa de la cadena lateral ) y 4-hidroxinorefedrina (a través de para - hidroxilación ). [4] [5] [6] El grupo metilo en el carbono α del PPA bloquea el metabolismo por las monoaminooxidasas (MAO). [6] [5] [14] El PPA tampoco es un sustrato de la catecol O -metiltransferasa . [14] El grupo hidroxilo en el carbono β del PPA también ayuda a aumentar la estabilidad metabólica . [5]
Aproximadamente el 90% de una dosis de PPA se excreta en la orina sin cambios en 24 horas. [4] [6] [7] [5] Alrededor del 4% del material excretado está en forma de metabolitos . [4]
La vida media de eliminación del PPA de liberación inmediata es de aproximadamente 4 horas, con un rango en diferentes estudios de 3,7 a 4,9 horas. [6] [7] [4] La vida media del PPA de liberación prolongada ha oscilado entre 4,3 y 5,8 horas. [4]
La eliminación de PPA depende del pH urinario . [4] [5] A un pH urinario más ácido , la eliminación de PPA se acelera y su vida media y duración se acortan, mientras que a un pH urinario más básico , la eliminación de PPA se reduce y su vida media y duración se extienden. [5] [4] Los agentes acidificantes urinarios como el ácido ascórbico y el cloruro de amonio pueden aumentar la excreción y, por lo tanto, reducir la exposición a las anfetaminas , incluida la PPA, mientras que los agentes alcalinizantes urinarios, incluidos los antiácidos como el bicarbonato de sodio y la acetazolamida, pueden reducir la excreción de estos agentes y, por lo tanto, aumentar la exposición a ellos. [36] [5] [37]
Se ha informado que el aclaramiento corporal total de PPA es de 0,546 L/h/kg, mientras que el aclaramiento renal fue de 0,432 L/h/kg. [4]
Como el PPA no se metaboliza ampliamente, probablemente no se vería afectado por insuficiencia hepática . [4] Por el contrario, es probable que haya acumulación de PPA con insuficiencia renal debido a su dependencia de la excreción urinaria. [4]
La norefedrina es un metabolito menor de la anfetamina y la metanfetamina , como se muestra a continuación. [4] También es un metabolito menor de la efedrina y un metabolito principal de la catinona . [4] [6] [5]
PPA, también conocida como (1 RS ,2 SR )-α-metil-β-hidroxifenetilamina o como (1 RS ,2 SR )-β-hidroxianfetamina, es un derivado sustituido de fenetilamina y anfetamina . [9] [20] [49] Está estrechamente relacionado con las catinonas (β-cetoanfetaminas). [20] La β-hidroxianfetamina existe como cuatro estereoisómeros , que incluyen d - ( dextrógiro ) y l -norefedrina ( levógiro ), y d - y l -norpseudoefedrina . [49] [10] La d -Norpseudoefedrina también se conoce como catina , [9] [49] y se encuentra de forma natural en Catha edulis ( khat ). [50] Las preparaciones farmacéuticas de PPA han variado en su composición de estereoisómeros en diferentes países, lo que puede explicar las diferencias en el mal uso y los perfiles de efectos secundarios . [10] En cualquier caso, la dl -norefedrina racémica , o (1 RS ,2 SR )-fenilpropanolamina, parece ser la formulación de PPA más comúnmente utilizada farmacéuticamente. [21] [9] [1] Los análogos de PPA incluyen efedrina , pseudoefedrina , anfetamina , metanfetamina y catinona . [20]
El PPA, estructuralmente, pertenece a la clase de las fenetilaminas sustituidas, que consisten en un grupo benceno o fenilo cíclico, una fracción etilo de dos carbonos y un nitrógeno terminal, de ahí el nombre fenetilamina . [51] El grupo metilo en el carbono alfa (el primer carbono antes del grupo nitrógeno) también hace que este compuesto sea un miembro de la clase de las anfetaminas sustituidas . [51] La efedrina es el análogo N -metilo del PPA.
Los compuestos exógenos de esta familia son degradados demasiado rápido por la monoaminooxidasa como para ser activos en todas las dosis excepto en las más altas. [51] Sin embargo, la adición del grupo α-metilo permite que el compuesto evite el metabolismo y confiera un efecto. [51] En general, la N -metilación de las aminas primarias aumenta su potencia, mientras que la β-hidroxilación disminuye la actividad del SNC, pero transmite más selectividad para los receptores adrenérgicos . [51]
El PPA es un compuesto de molécula pequeña con la fórmula molecular C9H13NO y un peso molecular de 151,21 g/mol. [ 52] [8] Tiene un log P experimental de 0,67, mientras que sus valores de log P previstos varían de 0,57 a 0,89. [52] [8] El compuesto es relativamente lipofílico , [5] pero también es más hidrofílico que otras anfetaminas. [6] La lipofilicidad de las anfetaminas está estrechamente relacionada con su permeabilidad cerebral. [53] En comparación con el PPA, el log P experimental de la metanfetamina es 2,1, [54] de la anfetamina es 1,8, [55] [54] de la efedrina es 1,1, [56] de la pseudoefedrina es 0,7, [57] de la fenilefrina es -0,3, [58] y de la noradrenalina es -1,2. [59] La metanfetamina tiene una alta permeabilidad cerebral, [54] mientras que la fenilefrina y la noradrenalina son drogas periféricamente selectivas . [60] [61] El log P óptimo para la permeabilidad cerebral y la actividad central es de aproximadamente 2,1 (rango 1,5-2,7). [62]
El PPA se ha utilizado farmacéuticamente exclusivamente como sal de clorhidrato . [9] [1]
El PPA se sintetizó por primera vez a principios del siglo XX, alrededor de 1910. [21] [11] Fue patentado como midriático en 1913. [21] Los efectos presores del PPA se caracterizaron a fines de la década de 1920 y en la de 1930. [21] El PPA se introdujo por primera vez para uso médico en la década de 1930. [23] [11]
En los Estados Unidos , la PPA ya no se vende debido a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico . [16] Sin embargo, en algunos países de Europa , todavía está disponible con receta médica o, a veces, sin receta. En Canadá , se retiró del mercado el 31 de mayo de 2001. [63] Se retiró voluntariamente del mercado australiano en julio de 2001. [64] En la India , el uso humano de la PPA y sus formulaciones se prohibió el 10 de febrero de 2011, [65] pero la prohibición fue revocada por el poder judicial en septiembre de 2011. [66]
Fenilpropanolamina es el nombre genérico del medicamento y su DCI, PROHIBICIÓNy DCF, mientras que el clorhidrato de fenilpropanolamina es su USANy BANMen el caso de la sal de clorhidrato . [9] [1] [10] [2] También se conoce por el sinónimo norefedrina . [9] [1] [2]
Las marcas comerciales de PPA incluyen Acutrim, Appedrine, Capton Diet, Control, Dexatrim, Emagrin Plus AP, Glifentol, Kontexin, Merex, Monydrin, Mydriatine, Prolamine, Propadrine, Propagest, Recatol, Rinexin, Tinaroc y Westrim, entre muchas otras. [9] [1] [2] También se ha utilizado en combinaciones bajo marcas comerciales que incluyen Allerest, Demazin, Dimetapp y Sinarest, entre otras. [1] [2]
El PPA sigue estando disponible para uso médico y veterinario en ciertos países. [1] [2]
Ha habido interés en el PPA como una droga para mejorar el rendimiento en el ejercicio y los deportes . [67] Sin embargo, los estudios clínicos sugieren que el PPA no es eficaz en este sentido. [67] [6] El PPA no está en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) a partir de 2024. [68]
En Suecia, el PPA todavía se encuentra disponible en descongestionantes de venta con receta; [69] El PPA también sigue estando disponible en Alemania. Se utiliza en algunos medicamentos en forma de polipíldoras como las cápsulas Wick DayMed.
En el Reino Unido , el PPA estaba disponible en muchos medicamentos "todo en uno" para la tos y el resfriado, que normalmente también contienen paracetamol u otro analgésico y cafeína , y también se podía comprar por sí solo; sin embargo, ya no está aprobado para uso humano. Se requiere una Licencia Europea de Categoría 1 para comprar PPA para uso académico.
En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) emitió un aviso de salud pública [70] contra el uso del fármaco en noviembre de 2000. En este aviso, la FDA solicitó, pero no exigió, que todas las compañías farmacéuticas suspendieran la comercialización de productos que contuvieran PPA. La agencia estima que el PPA causó entre 200 y 500 accidentes cerebrovasculares por año entre usuarios de 18 a 49 años. En 2005, la FDA eliminó el PPA de la venta sin receta y eliminó su estatus de "generalmente reconocido como seguro y eficaz" (GRASE). [71] Según la Ley CARES de 2020 , se requiere la aprobación de la FDA antes de que pueda comercializarse nuevamente, lo que prohíbe efectivamente el fármaco incluso como medicamento de venta con receta. [72]
Debido a su posible uso en la fabricación de anfetaminas , la PPA está controlada por la Ley de Lucha contra la Epidemia de Metanfetamina de 2005. Sin embargo, todavía está disponible para uso veterinario en perros como tratamiento para la incontinencia urinaria .
En el ámbito internacional, un tema del programa del período de sesiones de 2000 de la Comisión de Estupefacientes pidió la inclusión del estereoisómero norefedrina en el Cuadro I de la Convención de las Naciones Unidas contra el Tráfico Ilícito de Estupefacientes y Sustancias Sicotrópicas . [73]
Los medicamentos que contienen PPA fueron prohibidos en la India el 27 de enero de 2011. [74] El 13 de septiembre de 2011, el Tribunal Superior de Madrás revocó la prohibición de fabricación y venta de los medicamentos pediátricos PPA y nimesulida . [75]
El PPA sigue estando disponible para su uso en medicina veterinaria . [25] Se utiliza para controlar la incontinencia urinaria en perros. [76] [77]
{{cite web}}: CS1 maint: URL no apta ( enlace )La fenilisopropilamina no sustituida más simple, 1-fenil-2-aminopropano, o anfetamina, sirve como una plantilla estructural común para alucinógenos y psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anoréxicas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39). ... El metabolismo de fase 1 de los análogos de anfetamina es catalizado por dos sistemas: citocromo P450 y flavina monooxigenasa. ... La anfetamina también puede sufrir hidroxilación aromática a p -hidroxianfetamina. ... La oxidación posterior en la posición bencílica por DA β-hidroxilasa produce p -hidroxinorefedrina. Alternativamente, la oxidación directa de la anfetamina por DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina.
La dopamina-β-hidroxilasa catalizó la eliminación del átomo de hidrógeno pro-
R
y la producción de 1-norefedrina, (2
S
, 1
R
)-2-amino-1-hidroxil-1-fenilpropano, a partir de
d
-anfetamina.
Se administró hidroxianfetamina por vía oral a cinco sujetos humanos ... Dado que la conversión de hidroxianfetamina en hidroxinorefedrina ocurre in vitro por la acción de la dopamina-β-oxidasa, se sugiere un método simple para medir la actividad de esta enzima y el efecto de sus inhibidores en el hombre. ... La falta de efecto de la administración de neomicina a un paciente indica que la hidroxilación ocurre en los tejidos corporales. ... una parte importante de la β-hidroxilación de la hidroxianfetamina se produce en el tejido no suprarrenal. Lamentablemente, en la actualidad no se puede estar completamente seguro de que la hidroxilación de la hidroxianfetamina in vivo se lleve a cabo por la misma enzima que convierte la dopamina en noradrenalina.
Figura 1. Conjugación de glicina del ácido benzoico. La vía de conjugación de la glicina consta de dos pasos. Primero, el benzoato se liga a CoASH para formar el tioéster de benzoil-CoA de alta energía. Esta reacción es catalizada por las ligasas de cadena media de ácido:CoA HXM-A y HXM-B y requiere energía en forma de ATP. ... Luego, el benzoil-CoA se conjuga con glicina mediante GLYAT para formar ácido hipúrico, lo que libera CoASH. Además de los factores enumerados en los recuadros, los niveles de ATP, CoASH y glicina pueden influir en la velocidad general de la vía de conjugación de glicina.
La importancia biológica de los diferentes niveles de actividad sérica de DβH se estudió de dos maneras. En primer lugar, se comparó la capacidad in vivo para β-hidroxilar el sustrato sintético hidroxianfetamina en dos sujetos con baja actividad sérica de DβH y dos sujetos con actividad media. ... En un estudio, se administró hidroxianfetamina (Paredrine), un sustrato sintético para DβH, a sujetos con niveles bajos o medios de actividad sérica de DβH. El porcentaje del fármaco hidroxilado a hidroxinorefedrina fue comparable en todos los sujetos (6,5-9,62) (Tabla 3).
En especies en las que la hidroxilación aromática de la anfetamina es la principal vía metabólica,
la p
-hidroxianfetamina (POH) y
la p
-hidroxinorefedrina (PHN) pueden contribuir al perfil farmacológico de la droga original. ... La ubicación de las reacciones de
p
-hidroxilación y β-hidroxilación es importante en especies en las que la hidroxilación aromática de la anfetamina es la vía predominante del metabolismo. Tras la administración sistémica de anfetamina a ratas, se ha encontrado POH en la orina y en el plasma.
La falta observada de una acumulación significativa de PHN en el cerebro después de la administración intraventricular de (+)-anfetamina y la formación de cantidades apreciables de PHN a partir de (+)-POH en el tejido cerebral in vivo apoya la opinión de que la hidroxilación aromática de la anfetamina después de su administración sistémica ocurre predominantemente en la periferia, y que luego la POH es transportada a través de la barrera hematoencefálica, captada por las neuronas noradrenérgicas en el cerebro, donde la (+)-POH es convertida en las vesículas de almacenamiento por la dopamina β-hidroxilasa a PHN.
El metabolismo de
p
-OHA a
p
-OHNor está bien documentado y la dopamina-β hidroxilasa presente en las neuronas noradrenérgicas podría convertir fácilmente
p
-OHA a
p
-OHNor después de la administración intraventricular.
QUÍMICA Y RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD DE LAS AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS
La β-feniletilamina (Tabla 12–1) puede considerarse el compuesto original de las aminas simpaticomiméticas, que consiste en un anillo de benceno y una cadena lateral de etilamina. La estructura permite realizar sustituciones en el anillo aromático, los átomos de carbono α y β y el grupo amino terminal para producir una variedad de compuestos con actividad simpaticomimética. ...La N-metilación aumenta la potencia de las aminas primarias...
Sustitución en el átomo de carbono α
Esta sustitución bloquea la oxidación por MAO, prolongando en gran medida la duración de la acción de las no catecolaminas porque su degradación depende en gran medida de la acción de esta enzima. La duración de la acción de fármacos como la efedrina o la anfetamina se mide, por tanto, en horas en lugar de minutos. De manera similar, los compuestos con un sustituyente α-metilo persisten en las terminales nerviosas y tienen más probabilidades de liberar NE de los sitios de almacenamiento. Agentes como el metaraminol exhiben un mayor grado de actividad simpaticomimética indirecta.
Sustitución en el átomo de carbono β
La sustitución de un grupo hidroxilo en el carbono β generalmente disminuye las acciones dentro del SNC, en gran parte porque reduce la solubilidad en lípidos. Sin embargo, dicha sustitución mejora en gran medida la actividad agonista en los receptores adrenérgicos α y β. Aunque la efedrina es menos potente que la metanfetamina como estimulante central, es más poderosa para dilatar los bronquiolos y aumentar la presión arterial y la frecuencia cardíaca.
La metanfetamina actúa de manera similar a la anfetamina, pero con la adición del grupo metilo a la estructura química. Es más lipofílica (valor p de log 2,07, en comparación con 1,76 para la anfetamina),
4
lo que permite un transporte rápido y extenso a través de la barrera hematoencefálica.
19
La lipofilicidad fue el primero de los descriptores que se identificó como importante para la penetración en el SNC. Hansch y Leo54 razonaron que las moléculas altamente lipofílicas se dividirán en el interior lipídico de las membranas y se mantendrán allí. Sin embargo, ClogP se correlaciona bien con LogBBB y el aumento de la lipofilicidad aumenta la penetración en el cerebro. Para varias clases de sustancias activas en el SNC, Hansch y Leo54 descubrieron que la penetración de la barrera hematoencefálica es óptima cuando los valores de LogP están en el rango de 1,5 a 2,7, con un valor medio de 2,1. Un análisis de pequeñas moléculas similares a fármacos sugirió que para una mejor permeabilidad cerebral46 y para una buena permeabilidad intestinal55 los valores de LogD deben ser mayores que 0 y menores que 3. En comparación, el valor medio de ClogP para los fármacos comercializados para el SNC es 2,5, lo que concuerda bien con el rango encontrado por Hansch et al.22