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Red neutra (evolución)

Una red neutral es un conjunto de genes relacionados entre sí por mutaciones puntuales que tienen una función o aptitud equivalente . [1] Cada nodo representa una secuencia genética y cada línea representa la mutación que conecta dos secuencias. Las redes neutrales pueden considerarse como mesetas altas y planas en un paisaje de aptitud . Durante la evolución neutral , los genes pueden moverse aleatoriamente a través de redes neutrales y atravesar regiones del espacio de secuencias , lo que puede tener consecuencias para la robustez y la capacidad de evolución .

Causas genéticas y moleculares

Las redes neutrales existen en los paisajes de aptitud ya que las proteínas son robustas a las mutaciones. Esto conduce a redes extendidas de genes de función equivalente, unidos por mutaciones neutrales . [2] [3] Las proteínas son resistentes a las mutaciones porque muchas secuencias pueden plegarse en pliegues estructurales altamente similares . [4] Una proteína adopta un conjunto limitado de conformaciones nativas porque esos confórmeros tienen menor energía que los estados desplegados y mal plegados (ΔΔG de plegado). [5] [6] Esto se logra mediante una red interna distribuida de interacciones cooperativas ( hidrofóbicas , polares y covalentes ). [7] La ​​robustez estructural de las proteínas resulta de unas pocas mutaciones individuales lo suficientemente disruptivas como para comprometer la función. Las proteínas también han evolucionado para evitar la agregación [8] ya que las proteínas parcialmente plegadas pueden combinarse para formar fibrillas y masas proteicas grandes, repetidas e insolubles . [9] Existe evidencia de que las proteínas muestran características de diseño negativas para reducir la exposición de motivos de lámina beta propensos a la agregación en sus estructuras. [10] Además, hay cierta evidencia de que el código genético en sí mismo puede optimizarse de tal manera que la mayoría de las mutaciones puntuales conduzcan a aminoácidos similares ( conservador ). [11] [12] En conjunto, estos factores crean una distribución de los efectos de aptitud de las mutaciones que contiene una alta proporción de mutaciones neutrales y casi neutrales. [13]

Evolución

Las redes neutrales son un subconjunto de las secuencias en el espacio de secuencias que tienen una función equivalente y, por lo tanto, forman una meseta amplia y plana en un paisaje de aptitud . Por lo tanto, la evolución neutral se puede visualizar como una población que se difunde desde un conjunto de nodos de secuencia, a través de la red neutral, a otro grupo de nodos de secuencia. Dado que se piensa que la mayor parte de la evolución es neutral, [14] [15] una gran proporción del cambio genético es el movimiento a través de redes neutrales expansivas.

Robustez

Cada círculo representa una variante funcional de un gen y las líneas representan mutaciones puntuales entre ellos. Las regiones de cuadrícula claras tienen una aptitud baja , las regiones oscuras tienen una aptitud alta. ( a ) Los círculos blancos tienen pocos vecinos neutrales, los círculos negros tienen muchos. Las regiones de cuadrícula claras no contienen círculos porque esas secuencias tienen una aptitud baja. ( b ) Dentro de una red neutral, se predice que la población evolucionará hacia el centro y se alejará de los "precipicios de aptitud" (flechas oscuras).

Cuantos más vecinos neutrales tenga una secuencia, más robusta será a las mutaciones , ya que es más probable que las mutaciones la conviertan simplemente de manera neutral en una secuencia igualmente funcional. [1] De hecho, si existen grandes diferencias entre el número de vecinos neutrales de diferentes secuencias dentro de una red neutral, se predice que la población evolucionará hacia estas secuencias robustas. Esto a veces se denomina circumneutralidad y representa el movimiento de las poblaciones que se alejan de los acantilados en el paisaje de aptitud . [16]

Además de los modelos in silico, [17] estos procesos están empezando a confirmarse mediante la evolución experimental de los citocromos P450 [18] y las B-lactamasas . [19]

Capacidad de evolución

El interés en la interacción entre la deriva genética y la selección ha existido desde la década de 1930, cuando la teoría del equilibrio cambiante propuso que en algunas situaciones, la deriva genética podría facilitar la evolución adaptativa posterior. [20] Aunque los detalles de la teoría fueron en gran medida desacreditados, [21] llamó la atención sobre la posibilidad de que la deriva pudiera generar una variación críptica que, aunque neutral a la función actual, puede afectar la selección de nuevas funciones ( capacidad de evolución ). [22]

Por definición, todos los genes en una red neutral tienen una función equivalente, sin embargo algunos pueden exhibir actividades promiscuas que podrían servir como puntos de partida para la evolución adaptativa hacia nuevas funciones. [23] [24] En términos del espacio de secuencias , las teorías actuales predicen que si las redes neutrales para dos actividades diferentes se superponen, una población que evoluciona neutralmente puede difundirse a regiones de la red neutral de la primera actividad que le permitan acceder a la segunda. [25] Esto solo sería el caso cuando la distancia entre actividades es menor que la distancia que una población que evoluciona neutralmente puede cubrir. El grado de interpenetración de las dos redes determinará qué tan común es la variación críptica para la actividad promiscua en el espacio de secuencias. [26]

Marco matemático

El hecho de que las mutaciones neutrales probablemente estuvieran generalizadas fue propuesto por Freese y Yoshida en 1965. [27] Motoo Kimura cristalizó más tarde una teoría de evolución neutral en 1968 [28] con King y Jukes proponiendo independientemente una teoría similar (1969). [29] Kimura calculó la tasa de sustituciones de nucleótidos en una población (es decir, el tiempo promedio para que ocurra el reemplazo de un par de bases dentro de un genoma) y encontró que era ~1.8 años. Una tasa tan alta no sería tolerada por ninguna población de mamíferos según la fórmula de Haldane . Por lo tanto, concluyó que, en los mamíferos, las mutaciones de sustitución de nucleótidos neutrales (o casi neutrales) del ADN deben dominar. Calculó que tales mutaciones estaban ocurriendo a una tasa de aproximadamente 0-5 por año por gameto.

Un mapa genotipo-fenotipo simple.

En años posteriores, surgió un nuevo paradigma, que colocó al ARN como una molécula precursora del ADN . Un principio de molécula primordial fue propuesto ya en 1968 por Crick , [30] y condujo a lo que ahora se conoce como la Hipótesis del Mundo del ARN . [31] El ADN se encuentra, predominantemente, como dobles hélices con bases completamente apareadas , mientras que el ARN biológico es monocatenario y a menudo exhibe interacciones complejas de apareamiento de bases. Esto se debe a su mayor capacidad para formar enlaces de hidrógeno , un hecho que se deriva de la existencia del grupo hidroxilo adicional en el azúcar ribosa .

En la década de 1970, Stein y M. Waterman sentaron las bases para la combinatoria de las estructuras secundarias del ARN . [32] Waterman dio la primera descripción teórica de grafos de las estructuras secundarias del ARN y sus propiedades asociadas, y las utilizó para producir un algoritmo de plegamiento de energía libre mínima (MFE) eficiente. [33] Una estructura secundaria del ARN puede verse como un diagrama sobre N vértices etiquetados con sus pares de bases Watson-Crick representados como arcos que no se cruzan en el semiplano superior. Por lo tanto, una estructura secundaria es un andamio que tiene muchas secuencias compatibles con sus restricciones de emparejamiento de bases implícitas. Más tarde, Smith y Waterman desarrollaron un algoritmo que realizaba la alineación de secuencias locales. [34] Otro algoritmo de predicción para la estructura secundaria del ARN fue dado por Nussinov [35] El algoritmo de Nussinov describió el problema de plegamiento sobre un alfabeto de dos letras como un problema de optimización de grafos planares, donde la cantidad a maximizar es el número de coincidencias en la cadena de secuencias.

En el año 1980, Howell et al. calcularon una función generadora de todos los plegamientos de una secuencia [36] mientras que D. Sankoff (1985) describió algoritmos para la alineación de secuencias finitas, la predicción de estructuras secundarias de ARN (plegamiento) y la reconstrucción de protosecuencias en un árbol filogenético. [37] Más tarde, Waterman y Temple (1986) produjeron un algoritmo de programación dinámica (PD) de tiempo polinomial para predecir la estructura secundaria general del ARN . [38] mientras que en el año 1990, John McCaskill presentó un algoritmo de PD de tiempo polinomial para calcular la función de partición de equilibrio completo de una estructura secundaria de ARN. [39] Esto cambió el cálculo dominante del plegamiento de ARN de un mapeo de secuencia a una estructura 3D particular, a un mapeo de secuencia a un conjunto completo ponderado de estructuras, que suaviza la aptitud del ARN, que depende de la secuencia a través del plegamiento, facilitando redes más casi neutrales.

M. Zuker, implementó algoritmos para el cálculo de estructuras secundarias de ARN MFE [40] basándose en el trabajo de Nussinov et al., [35] Smith y Waterman [34] y Studnicka, et al. [41] Posteriormente L. Hofacker (et al., 1994), [42] presentó el paquete Vienna RNA , un paquete de software que integraba el plegamiento MFE y el cálculo de la función de partición así como las probabilidades de apareamiento de bases.

Peter Schuster y W. Fontana (1994) cambiaron el enfoque hacia los mapas de secuencia a estructura ( genotipo-fenotipo ). Utilizaron un algoritmo de plegamiento inverso para producir evidencia computacional de que las secuencias de ARN que comparten la misma estructura se distribuyen aleatoriamente en el espacio de secuencias . Observaron que se pueden alcanzar estructuras comunes a partir de una secuencia aleatoria con solo unas pocas mutaciones. Estos dos hechos los llevaron a concluir que el espacio de secuencias parecía estar permeado por redes neutrales de mutantes vecinos más cercanos que se pliegan a la misma estructura. [43]

En 1997, C. Reidys Stadler y Schuster sentaron las bases matemáticas para el estudio y modelado de redes neutrales de estructuras secundarias de ARN . Utilizando un modelo de grafo aleatorio, demostraron la existencia de un valor umbral para la conectividad de subgrafos aleatorios en un espacio de configuración, parametrizado por λ, la fracción de vecinos neutrales. Demostraron que las redes están conectadas y filtran el espacio de secuencia si la fracción de vecinos neutrales más cercanos excede λ*, un valor umbral. Por debajo de este umbral, las redes se dividen en un componente gigante más grande y varios más pequeños. Los resultados clave de este análisis se relacionaron con las funciones umbral para la densidad y la conectividad de las redes neutrales, así como con la conjetura del espacio de formas de Schuster . [43] [44] [45]

Véase también

Referencias

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