Ruth Nussinov ( en hebreo : פרופסורית רותי נוסינוב) es una bióloga israelí-estadounidense nacida en Rehovot que trabaja como profesora en el Departamento de Genética Humana de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tel Aviv y es la científica principal e investigadora principal del Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud . [1] Nussinov también es editora en jefe de Current Opinion in Structural Biology y anteriormente de la revista PLOS Computational Biology . [2] [3]
En 1978, Nussinov propuso el primer enfoque de programación dinámica para la predicción de la estructura secundaria de los ácidos nucleicos ; este método ahora se conoce como el algoritmo de Nussinov . [4] [5]
Su descubrimiento más importante fue en la década de 1990. En 1999, Nussinov publicó el concepto transformacional de que todas las conformaciones preexisten (incluso si el cristal captura solo una) y que la evolución aprovecha su interconversión dinámica para la función, disipando el dogma de que solo la forma de tipo salvaje es relevante. [6] [7] [8] [9] Nussinov sugirió un escenario muy diferente del dogma de entonces de dos conformaciones, "abierta" y "cerrada" propuestas por Monod , Wyman y Changeux . Propuso que no hay una forma plegada, ni dos, como sugirieron, sino muchas formas diferentes, y en equilibrio, el sistema sigue saltando entre ellas, y que este cruce de barreras es una función. El concepto que sugirió es significativo ya que explica que en lugar de que el ligando induzca un cambio conformacional (como en el ajuste inducido), el ligando puede seleccionar una conformación preexistente (relativamente rara, de energía no mínima) en el sistema que puede ser más adecuada para acoplarse, con una optimización menor. Luego se unirá al ligando, y el equilibrio seguirá produciendo más de esta conformación para compensar, lo que sugirió (también en 1999), es el efecto alostérico. Esta idea fundamental de "selección conformacional y cambio de población" como alternativa al modelo de libro de texto de " ajuste inducido " explica el mecanismo. de reconocimiento molecular. Los cambios dinámicos entre conformaciones explican la catálisis (2000), la regulación, la activación de quinasas y las acciones de los fármacos alostéricos. [9] Su concepto fue confirmado por innumerables experimentos y ahora está ampliamente establecido. Como Nussinov y otros han demostrado desde entonces, este paradigma ayuda a desentrañar diversos procesos como la señalización, la regulación y la agregación en enfermedades amiloides y la transformación oncogénica, lo que contribuye a avances extraordinarios en la comprensión de la estructura y la función. [10]
Nussinov es autora de más de 750 artículos científicos con cerca de 80.000 citas en Google Scholar y ha dado cientos de charlas invitadas. [11] [12] Más recientemente, fue pionera en la conexión, a nivel estructural y celular, del cáncer y los trastornos del desarrollo neurológico, preguntándose cómo pueden las mutaciones del mismo gen promover tanto el cáncer como los trastornos del desarrollo . [13]
En 2018 se publicó una reseña científica personal de su biografía con el título “Autobiografía de Ruth Nussinov”. [14]
Ruth Nussinov recibió su licenciatura en Microbiología de la Universidad de Washington en 1966, su maestría en bioquímica de la Universidad Rutgers en 1967. [12] Después de una pausa de 8 años para tener 3 hijos, regresó a la escuela en 1975 y recibió su doctorado en bioquímica de la Universidad Rutgers en 1977. [14] Su tesis se tituló Análisis de la estructura secundaria de los ácidos nucleicos . [12]
Fue investigadora postdoctoral en el Instituto Weizmann (1977-1980) y posteriormente científica visitante en Berkeley y Harvard . Nussinov estuvo en el Departamento de Ciencias de la Computación de la Universidad de Tel Aviv como profesora titular. En 1984 ocupó un puesto en la Facultad de Medicina de la Universidad de Tel Aviv como profesora asociada y fue ascendida a profesora en 1990, donde ahora es profesora emérita . [12]
Su asociación con el NIH comenzó en 1983, primero con el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano y, desde 1985, con el Instituto Nacional del Cáncer . [12] Nussinov es investigadora principal sénior en el Laboratorio de Innovación en Cáncer desde 1985. También es profesora adjunta en el Departamento de Química y Bioquímica de la Universidad de Maryland desde 2016. [15]
Es editora en jefe de la revista Current Opinion in Structural Biology y anteriormente de PLOS Computational Biology . [2] [3] También formó parte de los consejos editoriales de las revistas Biophysical Journal , Physical Biology , [16] Proteins , [17] BMC Bioinformatics [18] y Journal of Biological Chemistry .
En 1978, Nussinov publicó un algoritmo de programación dinámica para la predicción de la estructura secundaria del ARN , que desde entonces ha sido el método líder. [4] Desde entonces se ha enseñado en clases de bioinformática y biología computacional en Europa y los EE. UU., se incluye en libros y se explota en múltiples paquetes de software.
Además de su trabajo en la predicción de la estructura secundaria de los ácidos nucleicos , Nussinov también es considerada pionera en el análisis de secuencias de ADN por su trabajo a principios de los años 1980 en busca de señales funcionales codificadas en el genoma, que luego se convirtieron en tendencia. [29] [30]
En la década de 1990, Nussinov fue pionera en el papel de los conjuntos conformacionales dinámicos en la función, con distintos estados conformacionales y sus propensiones como indicadores del fenotipo de proteínas y células, y de las acciones de los fármacos alostéricos. [6] [7] [8] [9] Propuso que todas las conformaciones preexisten, y el modelo de "selección conformacional y cambio de población" como alternativa al " ajuste inducido " para explicar el reconocimiento molecular. [6] El concepto que introdujo enfatizó que todos los estados conformacionales preexisten, disponibles para que una variedad de ligandos se unan, seguido de un reequilibrio (cambio) del conjunto. También aclaró cómo pueden funcionar las modificaciones postraduccionales alostéricas y subrayó que los lípidos , los iones y las moléculas de agua también pueden actuar a través del alosterio . [9] También propuso que todas las proteínas dinámicas son alostéricas, [31] el papel del alosterio en la enfermedad y cómo funcionan los fármacos alostéricos a nivel fundamental. El paradigma que introdujo ha influido en las opiniones y estrategias de la comunidad científica en el diseño de fármacos alostéricos , la ingeniería biomolecular , la evolución molecular y la señalización celular . En consonancia con la propuesta de Nussinov, los cambios dinámicos de población se reconocen ahora ampliamente como el origen de la alosteria. También explica los efectos de las mutaciones activadoras alostéricas relacionadas con la enfermedad. [32] [33] [34]
Los nuevos conceptos que su grupo desarrolló han cambiado la forma en que los biofísicos y biólogos estructurales piensan sobre las interacciones proteína-ligando y ahora se incluyen en los cursos de química/bioquímica. La profunda importancia y el avance también fueron anunciados en Science como una innovación en los conceptos de hace décadas, señalando que "aunque los libros de texto han defendido el mecanismo de ajuste inducido durante más de 50 años, los datos (especialmente RMN ) apoyan inequívocamente el poderoso paradigma para diversos procesos biológicos". [35] El mecanismo de selección conformacional/cambio de población ahora está ampliamente establecido. Como Nussinov y otros han demostrado, el nuevo paradigma ayuda a desentrañar procesos tan diversos como la señalización, la catálisis , la regulación genética y la agregación en enfermedades amiloides , y recientemente, los mecanismos de activación de mutaciones en el cáncer , y aborda la desconcertante cuestión de cómo las mutaciones del mismo gen pueden promover tanto el cáncer como los trastornos del desarrollo neurológico . [36] [13]