La neuropsicofarmacología , una ciencia interdisciplinaria relacionada con la psicofarmacología (estudio de los efectos de las drogas en la mente) y la neurociencia fundamental , es el estudio de los mecanismos neuronales sobre los que actúan las drogas para influir en el comportamiento. Implica la investigación de los mecanismos de la neuropatología , la farmacodinámica (acción de los fármacos) , las enfermedades psiquiátricas y los estados de conciencia . Estos estudios se inician en el nivel detallado que involucra la actividad de los receptores / neurotransmisión , los procesos bioquímicos y los circuitos neuronales . La neuropsicofarmacología reemplaza a la psicofarmacología en las áreas de "cómo" y "por qué", y además aborda otras cuestiones de la función cerebral. En consecuencia, el aspecto clínico del campo incluye tratamientos farmacológicos psiquiátricos (psicoactivos) y neurológicos (no psicoactivos). Los avances en neuropsicofarmacología pueden afectar directamente los estudios de los trastornos de ansiedad , los trastornos afectivos , los trastornos psicóticos , los trastornos degenerativos , la conducta alimentaria y la conducta del sueño .
Durante milenios, los seres humanos han utilizado drogas como el opio , el alcohol y ciertas plantas para aliviar el sufrimiento o cambiar la conciencia, pero hasta la era científica moderna, el conocimiento de cómo funcionaban realmente las sustancias era bastante limitado; la mayor parte del conocimiento farmacológico era más una serie de observaciones que un modelo coherente. En la primera mitad del siglo XX, la psicología y la psiquiatría eran en gran medida fenomenológicas , en el sentido de que las conductas o temas que se observaban en los pacientes a menudo podían correlacionarse con una variedad limitada de factores, como la experiencia infantil, las tendencias heredadas o las lesiones en áreas cerebrales específicas. Los modelos de función y disfunción mental se basaban en tales observaciones. De hecho, la rama conductual de la psicología prescindió por completo de lo que realmente sucedía dentro del cerebro, considerando la mayoría de las disfunciones mentales como lo que podría denominarse errores de "software". En la misma época, el sistema nervioso se estudiaba progresivamente a nivel microscópico y químico, pero prácticamente no había ningún beneficio mutuo con los campos clínicos, hasta que varios avances después de la Segunda Guerra Mundial comenzaron a unirlos. Se puede considerar que la neuropsicofarmacología comenzó a principios de la década de 1950 con el descubrimiento de medicamentos como los inhibidores de la MAO , los antidepresivos tricíclicos , la torazina y el litio , que mostraron cierta especificidad clínica para enfermedades mentales como la depresión y la esquizofrenia. [1] Hasta ese momento, los tratamientos que realmente apuntaban a estas enfermedades complejas eran prácticamente inexistentes. Los métodos destacados que podían afectar directamente los circuitos cerebrales y los niveles de neurotransmisores eran la lobotomía prefrontal y la terapia electroconvulsiva , esta última realizada sin relajantes musculares y ambas a menudo causaban al paciente un gran daño físico y psicológico.
El campo que ahora se conoce como neuropsicofarmacología es el resultado del crecimiento y la extensión de muchos campos previamente aislados que se han reunido en el núcleo de la medicina psiquiátrica, y en él participan una amplia gama de profesionales, desde psiquiatras hasta investigadores en genética y química. El uso del término ha ganado popularidad desde 1990 con la fundación de varias revistas e instituciones como el Colegio Húngaro de Neuropsicofarmacología . [1] Este campo de rápida maduración muestra cierto grado de cambio, ya que las hipótesis de investigación a menudo se reestructuran en función de nueva información.
Una premisa implícita en la neuropsicofarmacología con respecto a los aspectos psicológicos es que todos los estados mentales , incluidos los normales y los estados alterados inducidos por fármacos, y las enfermedades que implican disfunción mental o cognitiva , tienen una base neuroquímica en el nivel fundamental, y ciertas vías de circuitos en el sistema nervioso central en un nivel superior. (Véase también: Doctrina de la neurona ) Por tanto, la comprensión de las células nerviosas o neuronas del cerebro es fundamental para comprender la mente. Se razona que los mecanismos implicados se pueden dilucidar a través de métodos clínicos y de investigación modernos, como la manipulación genética en sujetos animales, técnicas de imagen como la resonancia magnética funcional ( fMRI ) y estudios in vitro utilizando agentes de unión selectivos en cultivos de tejidos vivos. Estos permiten controlar y medir la actividad neuronal en respuesta a una variedad de condiciones de prueba. Otras herramientas de observación importantes incluyen la imagen radiológica [2] como la tomografía por emisión de positrones ( PET ) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único ( SPECT ). Estas técnicas de imágenes son extremadamente sensibles y pueden generar imágenes de concentraciones moleculares minúsculas del orden de 10 −10 M, como las encontradas en el receptor D 1 extraestriatal para la dopamina.
Uno de los objetivos finales es idear y desarrollar prescripciones de tratamiento para una variedad de condiciones neuropatológicas y trastornos psiquiátricos . Sin embargo, más profundamente, el conocimiento adquirido puede proporcionar una visión de la naturaleza misma del pensamiento humano, las capacidades mentales como el aprendizaje y la memoria, y tal vez la conciencia misma. Un producto directo de la investigación neuropsicofarmacológica es la base de conocimientos necesaria para desarrollar medicamentos que actúen sobre receptores muy específicos dentro de un sistema de neurotransmisores. Estos medicamentos de "acción hiperselectiva" permitirían la focalización directa de sitios específicos de actividad neuronal relevante, maximizando así la eficacia (o técnicamente la potencia ) del medicamento dentro del objetivo clínico y minimizando los efectos adversos . Sin embargo, hay algunos casos en los que cierto grado de promiscuidad farmacológica es tolerable e incluso deseable, produciendo resultados más deseables que los que produciría un agente más selectivo. Un ejemplo de esto es la vortioxetina , un fármaco que no es particularmente selectivo como inhibidor de la recaptación de serotonina, que tiene un grado significativo de actividad moduladora de la serotonina, pero que ha demostrado reducir los síntomas de interrupción (y la probabilidad de recaída ) y reducir enormemente la incidencia de disfunción sexual , sin pérdida de eficacia antidepresiva.
Actualmente se están sentando las bases para la próxima generación de tratamientos farmacológicos , que mejorarán la calidad de vida con una eficacia cada vez mayor. Por ejemplo, contrariamente a lo que se pensaba anteriormente, ahora se sabe que el cerebro adulto genera, en cierta medida, nuevas neuronas , cuyo estudio, además de los factores neurotróficos , puede brindar esperanzas para enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer , el Parkinson , la ELA y algunos tipos de corea . Todas las proteínas implicadas en la neurotransmisión son una pequeña fracción de las más de 100.000 proteínas del cerebro. Por lo tanto, hay muchas proteínas que ni siquiera están en la vía directa de la transducción de señales , y cualquiera de ellas puede ser un objetivo para una terapia específica. En la actualidad, se informa de nuevos enfoques farmacológicos para enfermedades o afecciones a un ritmo de casi uno por semana. [3]
Hasta donde sabemos, todo lo que percibimos, sentimos, pensamos, sabemos y hacemos es el resultado de la activación y el restablecimiento de neuronas. Cuando una célula del cerebro se activa, pequeñas oscilaciones químicas y eléctricas llamadas potencial de acción pueden afectar la activación de hasta mil neuronas más en un proceso llamado neurotransmisión . De esta manera, se generan señales y se transmiten a través de redes de neuronas, cuyo efecto eléctrico en masa se puede medir directamente en el cuero cabelludo mediante un dispositivo de EEG .
En la última década del siglo XX, ya se había adquirido el conocimiento esencial de todas las características centrales de la neurotransmisión. [4] Estas características son:
Los avances más recientes implican la comprensión a nivel molecular orgánico ; acción bioquímica de los ligandos endógenos , enzimas , proteínas receptoras , etc. Los cambios críticos que afectan la activación celular ocurren cuando los neurotransmisores de señalización de una neurona, actuando como ligandos, se unen a los receptores de otra neurona. Muchos sistemas de neurotransmisores y receptores son bien conocidos, y la investigación continúa hacia la identificación y caracterización de un gran número de subtipos muy específicos de receptores. Para los seis neurotransmisores más importantes Glu , GABA , Ach , NE , DA y 5HT (enumerados en neurotransmisor ) existen al menos 29 subtipos principales de receptor. Existen más "subsubtipos" junto con variantes, que suman cientos para solo estos 6 transmisores. - (ver receptor de serotonina por ejemplo). A menudo se encuentra que los subtipos de receptor tienen función diferenciada, lo que en principio abre la posibilidad de un control intencional refinado sobre la función cerebral.
Se sabía que el control final sobre el voltaje o potencial de membrana de una célula nerviosa, y por lo tanto la activación de la célula, reside en los canales iónicos transmembrana que controlan las corrientes de membrana a través de los iones K + , Na + y Ca ++ , y de menor importancia Mg ++ y Cl − . Las diferencias de concentración entre el interior y el exterior de la célula determinan el voltaje de membrana.
Precisamente cómo se controlan estas corrientes se ha vuelto mucho más claro con los avances en la estructura del receptor y los procesos acoplados a la proteína G. Se ha descubierto que muchos receptores son agrupaciones pentaméricos de cinco proteínas transmembrana (no necesariamente las mismas) o subunidades del receptor , cada una de ellas una cadena de muchos aminoácidos. Los transmisores normalmente se unen en la unión entre dos de estas proteínas, en las partes que sobresalen de la membrana celular. Si el receptor es del tipo ionotrópico , un poro o canal central en el medio de las proteínas se moverá mecánicamente para permitir que ciertos iones fluyan a través de él, alterando así la diferencia de concentración de iones. Si el receptor es del tipo metabotrópico , las proteínas G provocarán un metabolismo dentro de la célula que eventualmente puede cambiar otros canales iónicos. Los investigadores están entendiendo mejor precisamente cómo ocurren estos cambios basándose en las formas de la estructura de la proteína y las propiedades químicas.
El alcance de esta actividad se ha ampliado aún más hasta el mismísimo plano de la vida desde que se clarificó el mecanismo subyacente a la transcripción génica . La síntesis de proteínas celulares a partir del ADN nuclear tiene la misma maquinaria fundamental [5] para todas las células; la exploración de la cual ahora tiene una base firme gracias al Proyecto Genoma Humano que ha enumerado toda la secuencia de ADN humano, aunque muchos de los 35.000 genes estimados aún están por identificar. El proceso completo de neurotransmisión se extiende al nivel genético. La expresión génica determina las estructuras de las proteínas a través de la ARN polimerasa de tipo II . Por lo tanto, las enzimas que sintetizan o descomponen los neurotransmisores, los receptores y los canales iónicos se forman a partir del ARNm a través de la transcripción del ADN de su respectivo gen o genes. Pero la neurotransmisión, además de controlar los canales iónicos ya sea directamente o de otra manera a través de procesos metabotrópicos , también modula la expresión génica. Esto se logra principalmente a través de la modificación del proceso de iniciación de la transcripción por una variedad de factores de transcripción producidos a partir de la actividad del receptor.
Además de las importantes posibilidades farmacológicas de las vías de expresión génica, la correspondencia de un gen con su proteína permite la importante herramienta analítica del knockout génico . Mediante la recombinación homóloga se pueden crear especímenes vivos en los que un gen específico no puede expresarse. El organismo entonces será deficiente en la proteína asociada que puede ser un receptor específico. Este método evita el bloqueo químico que puede producir efectos secundarios confusos o ambiguos, de modo que los efectos de la falta de receptor se pueden estudiar en un sentido más puro.
El origen de muchas clases de fármacos es, en principio, sencillo: cualquier sustancia química capaz de potenciar o disminuir la acción de una proteína diana podría investigarse más a fondo para tal fin. El truco consiste en encontrar una sustancia química que sea específica para el receptor (véase " droga sucia ") y que sea segura para su consumo. La Physicians' Desk Reference de 2005 enumera el doble de fármacos de prescripción que la versión de 1990. [6] Muchas personas ya están familiarizadas con los " inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ", o ISRS, que ejemplifican los productos farmacéuticos modernos . Estos fármacos antidepresivos ISRS , como Paxil y Prozac, inhiben selectivamente y, por tanto, principalmente el transporte de serotonina, lo que prolonga la actividad en la sinapsis. Existen numerosas categorías de fármacos selectivos, y el bloqueo del transporte es sólo uno de sus modos de acción. La FDA ha aprobado medicamentos que actúan selectivamente sobre cada uno de los principales neurotransmisores, como los antidepresivos inhibidores de la recaptación de NE , los antipsicóticos bloqueadores de DA y los tranquilizantes agonistas del GABA ( benzodiazepinas ).
Continuamente se identifican nuevos compuestos químicos endógenos. Se han encontrado receptores específicos para las drogas THC (cannabis) y GHB , [7] con transmisores endógenos anandamida y GHB. Otro descubrimiento importante reciente ocurrió en 1999 cuando se descubrió que la orexina , o hipocretina, tenía un papel en la excitación, ya que la falta de receptores de orexina refleja la condición de la narcolepsia . El agonismo de la orexina puede explicar la acción antinarcóptica del medicamento modafinilo que ya se estaba utilizando solo un año antes.
El siguiente paso, en el que las principales compañías farmacéuticas están trabajando actualmente para desarrollar, son los fármacos específicos para subtipos de receptores y otros agentes específicos. Un ejemplo es el impulso para obtener mejores agentes ansiolíticos ( ansiolíticos ) basados en agonistas de GABA A (α2), antagonistas de CRF 1 y antagonistas de 5HT 2c . [8] Otro es la propuesta de nuevas rutas de exploración para antipsicóticos como los inhibidores de la recaptación de glicina . [9] Aunque existen capacidades para fármacos específicos para receptores, una deficiencia de la terapia farmacológica es la falta de capacidad para proporcionar especificidad anatómica . Al alterar la función del receptor en una parte del cerebro, se puede inducir una actividad anormal en otras partes del cerebro debido al mismo tipo de cambios en el receptor. Un ejemplo común es el efecto de los fármacos que alteran la D 2 (neurolépticos) que pueden ayudar a la esquizofrenia, pero causan una variedad de discinesias por su acción sobre la corteza motora.
Estudios modernos están revelando detalles de mecanismos de daño al sistema nervioso tales como apoptosis (muerte celular programada) y disrupción por radicales libres . Se ha descubierto que la fenciclidina causa muerte celular en células estriatopalidales y vacuolización anormal en neuronas del hipocampo y otras. El trastorno de percepción persistente por alucinógenos (HPPD), también conocido como trastorno de percepción pospsicodélico , se ha observado en pacientes hasta 26 años después del consumo de LSD. La causa plausible del HPPD es el daño al circuito inhibidor del GABA en la vía visual (los agonistas del GABA como el midazolam pueden disminuir algunos efectos de la intoxicación por LSD). El daño puede ser el resultado de una respuesta excitotóxica de las interneuronas 5HT 2 . [Nota: la gran mayoría de los consumidores de LSD no experimentan HPPD. Su manifestación puede depender tanto de la química cerebral individual como del consumo de la droga en sí.] En cuanto al MDMA , además de pérdidas persistentes de 5HT y SERT , se encuentra una reducción duradera de los axones y terminales serotoninérgicos por el uso a corto plazo, y el recrecimiento puede tener una función comprometida.
Muchas funciones del cerebro están localizadas en cierta medida en áreas asociadas, como la capacidad motora y del habla. Las asociaciones funcionales de la anatomía cerebral se están complementando ahora con correlatos clínicos, conductuales y genéticos de la acción de los receptores, completando el conocimiento de la señalización neuronal (véase también: Proyecto Cognome Humano ) . Las vías de señalización de las neuronas están hiperorganizadas más allá de la escala celular en vías de circuitos neuronales a menudo complejos. El conocimiento de estas vías es quizás el más fácil de interpretar, siendo más reconocibles desde un punto de vista de análisis de sistemas, como se puede ver en los siguientes resúmenes.
Se ha descubierto que casi todas las drogas con un potencial conocido de abuso modulan la actividad (directa o indirectamente) en el sistema dopaminérgico mesolímbico, que incluye y conecta el área tegmental ventral en el mesencéfalo con el hipocampo, la corteza prefrontal medial y la amígdala en el prosencéfalo; así como el núcleo accumbens en el estriado ventral de los ganglios basales. [2] En particular, el núcleo accumbens (NAc) desempeña un papel importante en la integración de la memoria experiencial del hipocampo, la emoción de la amígdala y la información contextual del PFC para ayudar a asociar estímulos o comportamientos particulares con sentimientos de placer y recompensa; la activación continua de este sistema indicador de recompensa por una droga adictiva también puede hacer que estímulos previamente neutrales se codifiquen como señales de que el cerebro está a punto de recibir una recompensa. Esto sucede a través de la liberación selectiva de dopamina, un neurotransmisor responsable de los sentimientos de euforia y placer. El uso de fármacos dopaminérgicos altera la cantidad de dopamina liberada en todo el sistema mesolímbico, y el uso regular o excesivo de la droga puede provocar una regulación negativa a largo plazo de la señalización de la dopamina, [3] incluso después de que una persona deja de ingerir la droga. Esto puede llevar a la persona a adoptar conductas de búsqueda de drogas de leves a extremas, ya que el cerebro comienza a esperar regularmente una mayor presencia de dopamina y los sentimientos de euforia que la acompañan, pero el grado de problema que esto entraña depende en gran medida de la droga y de la situación.
Se han logrado avances significativos en los mecanismos centrales de ciertas drogas alucinógenas . En este punto se sabe con relativa certeza que los principales efectos compartidos de un amplio grupo farmacológico de alucinógenos, a veces llamados los "psicodélicos clásicos", pueden atribuirse en gran medida al agonismo de los receptores de serotonina. El receptor 5HT 2A , que parece ser el receptor más crítico para la actividad psicodélica, y el receptor 5HT 2C , que es un objetivo significativo de la mayoría de los psicodélicos pero que no tiene un papel claro en la alucinogénesis, están involucrados liberando glutamato en la corteza frontal , mientras que simultáneamente en el locus coeruleus se promueve la información sensorial y disminuye la actividad espontánea. La actividad 5HT 2A tiene un efecto prodopaminérgico neto, mientras que el agonismo del receptor 5HT 2C tiene un efecto inhibidor sobre la actividad dopaminérgica, particularmente en la corteza prefrontal. Una hipótesis sugiere que en la corteza frontal, la 5HT 2A promueve potenciales postsinápticos excitatorios asincrónicos tardíos , un proceso antagonizado por la propia serotonina a través de los receptores 5HT 1 , lo que puede explicar por qué los ISRS y otras drogas que afectan a la serotonina normalmente no causan alucinaciones en el paciente. Sin embargo, el hecho de que muchos psicodélicos clásicos tengan de hecho una afinidad significativa por los receptores 5HT 1 pone en tela de juicio esta afirmación. La respuesta de espasmo de la cabeza, una prueba utilizada para evaluar la actividad psicodélica clásica en roedores, es producida por la propia serotonina solo en presencia de beta-arrestinas, pero es desencadenada por psicodélicos clásicos independientemente del reclutamiento de beta-arrestinas. [4] Esto puede explicar mejor la diferencia entre la farmacología de la neurotransmisión serotoninérgica (incluso si es promovida por drogas como los ISRS) y la de los psicodélicos clásicos. Sin embargo, hallazgos más recientes indican que la unión al heterodímero 5HT 2A - mGlu2 también es necesaria para la actividad psicodélica clásica. [5] [6] [7] Esto también puede ser relevante para las diferencias farmacológicas entre ambos. Si bien en los inicios de la historia de la investigación de drogas psicodélicas se suponía que estas alucinaciones eran comparables a las producidas por la psicosis y, por lo tanto, que los psicodélicos clásicos podrían servir como modelo de psicosis, es importante señalar que el conocimiento neuropsicofarmacológico moderno de la psicosis ha progresado significativamente desde entonces, y ahora sabemos que la psicosis muestra poca similitud con los efectos de los psicodélicos clásicos en cuanto a mecanismo, experiencia reportada o la mayoría de los otros aspectos, aparte de la similitud superficial de la "alucinación".
El ritmo circadiano , o ciclo sueño/vigilia, se centra en el núcleo supraquiasmático (NSQ) dentro del hipotálamo, y está marcado por niveles de melatonina 2000–4,000% más altos durante el sueño que en el día. Se sabe que un circuito comienza con células de melanopsina en el ojo que estimulan el NSQ a través de neuronas de glutamato del tracto hipotalámico . Las neuronas GABAérgicas del NSQ inhiben el núcleo paraventricular , que envía señales al ganglio cervical superior (SCG) a través de fibras simpáticas . La salida del SCG, estimula los receptores NE ( β ) en la glándula pineal que produce N-acetiltransferasa, causando la producción de melatonina a partir de serotonina. Los receptores inhibidores de melatonina en el NSQ proporcionan entonces una vía de retroalimentación positiva . Por lo tanto, la luz inhibe la producción de melatonina que " arrastra " el ciclo de 24 horas de actividad del NSQ. [10] [11] El SCN también recibe señales de otras partes del cerebro, y su ciclo (de aproximadamente) 24 horas no depende únicamente de patrones de luz. De hecho, el tejido seccionado del SCN exhibirá un ciclo diario in vitro durante muchos días. Además, (no se muestra en el diagrama), el núcleo basal proporciona una entrada inhibidora GABAérgica al hipotálamo anterior preóptico (PAH). Cuando la adenosina se acumula a partir del metabolismo del ATP a lo largo del día, se une a los receptores de adenosina, inhibiendo el núcleo basal. El PAH se activa entonces, generando una actividad de sueño de ondas lentas. Se sabe que la cafeína bloquea los receptores de adenosina, inhibiendo así el sueño, entre otras cosas.
La investigación en el campo de la neuropsicofarmacología abarca una amplia gama de objetivos. Estos pueden incluir el estudio de un nuevo compuesto químico para efectos cognitivos o conductuales potencialmente beneficiosos, o el estudio de un compuesto químico antiguo para comprender mejor su mecanismo de acción a nivel celular y de circuito neuronal. Por ejemplo, se sabe desde hace tiempo que la droga estimulante adictiva cocaína actúa sobre el sistema de recompensa del cerebro, aumentando los niveles de dopamina y noradrenalina e induciendo euforia durante un corto período de tiempo. Sin embargo, estudios publicados más recientemente han ido más allá del nivel del circuito y han descubierto que un complejo particular de receptor acoplado a proteína G llamado A2AR-D2R-Sigma1R se forma en el NAc después del consumo de cocaína; este complejo reduce la señalización de D2R en la vía mesolímbica y puede ser un factor que contribuya a la adicción a la cocaína. [8] Otros estudios de vanguardia se han centrado en la genética para identificar biomarcadores específicos que puedan predecir las reacciones específicas de un individuo o el grado de respuesta a una droga o su tendencia a desarrollar adicciones en el futuro. [9] Estos hallazgos son importantes porque brindan una visión detallada de los circuitos neuronales involucrados en el consumo de drogas y ayudan a refinar los métodos de tratamiento antiguos y desarrollar otros nuevos para trastornos o adicciones. Diferentes estudios relacionados con el tratamiento están investigando el papel potencial de los ácidos nucleicos peptídicos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia [10] mientras que otros intentan establecer correlatos neuronales previamente desconocidos que subyacen a ciertos fenómenos. [11]
La investigación en neuropsicofarmacología proviene de una amplia gama de actividades en neurociencia e investigación clínica. Esto ha motivado a organizaciones como el Colegio Americano de Neuropsicofarmacología (ACNP), el Colegio Europeo de Neuropsicofarmacología (ECNP) y el Collegium Internationale Neuro-psychopharmacologicum (CINP) a establecerse como una medida de enfoque. El ECNP publica European Neuropsychopharmacology y, como parte del Grupo Reed Elsevier, el ACNP publica la revista Neuropsychopharmacology y el CINP publica la revista International Journal of Neuropsychopharmacology [ enlace muerto permanente ] con Cambridge University Press . En 2002, se compiló un trabajo recopilado reciente y completo del ACNP, "Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress". Es una medida del estado del conocimiento en 2002 y podría decirse que representa un hito en el objetivo de un siglo de establecer los principios neurobiológicos básicos que gobiernan las acciones del cerebro.
Existen muchas otras revistas que contienen información relevante, como Neuroscience . Algunas de ellas se encuentran en la biblioteca de la Universidad Brown.