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Mentol

El mentol es un compuesto orgánico , específicamente un monoterpenoide , que se encuentra de forma natural en los aceites de varias plantas de la familia de la menta , como la menta de maíz y la menta piperita . Es una sustancia cristalina cerosa de color blanco o transparente que es sólida a temperatura ambiente y se funde ligeramente por encima de ella. La forma principal de mentol que se encuentra en la naturaleza es el (−)-mentol , al que se le asigna la configuración (1 R ,2 S ,5 R ) .

En los seres humanos, el mentol produce una sensación refrescante cuando se inhala, se ingiere o se aplica sobre la piel, y las plantas de menta se han utilizado durante siglos para aliviar el dolor tópico y como aromatizante de alimentos. El mentol tiene propiedades anestésicas y contrairritantes locales , y se utiliza ampliamente para aliviar la irritación leve de garganta . El mentol también actúa como un agonista débil del receptor κ-opioide .

Estructura

El mentol natural existe como un estereoisómero puro , casi siempre en la forma (1 R ,2 S ,5 R ) (esquina inferior izquierda del diagrama siguiente). Los ocho estereoisómeros posibles son:

Estructuras de los isómeros del mentol

En el compuesto natural, el grupo isopropilo se encuentra en la orientación trans con respecto a los grupos metilo e hidroxilo , por lo que se puede dibujar de cualquiera de las formas que se muestran:

Conformación de la silla mentolada Modelo 3D de bolas y palos que resalta la conformación de la silla del mentol

Los enantiómeros (+) y (−) del mentol son los más estables entre ellos en función de sus conformaciones de ciclohexano . Con el anillo en sí en conformación de silla, los tres grupos voluminosos pueden orientarse en posiciones ecuatoriales.

Las dos formas cristalinas del mentol racémico tienen puntos de fusión de 28 °C y 38 °C. El (−)-mentol puro tiene cuatro formas cristalinas, de las cuales la más estable es la forma α, las conocidas agujas anchas.

Propiedades biológicas

Una fotografía macro de cristales de mentol.
Cristales de mentol a temperatura ambiente de aproximadamente 1 cm de longitud.

La capacidad del mentol de activar químicamente los receptores TRPM8 sensibles al frío en la piel es responsable de la conocida sensación de frescor que provoca cuando se inhala, se ingiere o se aplica sobre la piel. [3] En este sentido, es similar a la capsaicina , la sustancia química responsable del picante de los chiles picantes (que estimula los sensores de calor , también sin causar un cambio real en la temperatura).

Las propiedades analgésicas del mentol están mediadas por una activación selectiva de los receptores opioides κ . [4] El mentol bloquea los canales de calcio [5] y los canales de sodio sensibles al voltaje , reduciendo la actividad neuronal que puede estimular los músculos. [6]

Algunos estudios muestran que el mentol actúa como un modulador alostérico positivo del receptor GABA A y aumenta la transmisión GABAérgica en las neuronas PAG. [ 7] El mentol tiene propiedades anestésicas similares, aunque menos potentes, que el propofol porque interactúa con los mismos sitios en el receptor GABA A. [8] El mentol también puede mejorar la actividad de los receptores de glicina y modular negativamente los receptores 5-HT 3 y los nAChR . [9]

El mentol se utiliza ampliamente en el cuidado dental como agente antibacteriano tópico, eficaz contra varios tipos de estreptococos y lactobacilos . [10] El mentol también reduce la presión arterial y antagoniza la vasoconstricción a través de la activación de TRPM8. [11]

Aparición

La Mentha arvensis (menta silvestre) es la especie principal de menta que se utiliza para elaborar cristales y hojuelas de mentol naturales [ cita requerida ] . Esta especie se cultiva principalmente en laregión de Uttar Pradesh en la India. [ cita requerida ]

El mentol se encuentra de forma natural en el aceite de menta (junto con un poco de mentona , el éster acetato de mentilo y otros compuestos), obtenido a partir de Mentha × piperita (menta). [12] El mentol japonés también contiene un pequeño porcentaje del epímero 1 neomentol. [ cita requerida ]

Biosíntesis

Se ha investigado la biosíntesis del mentol en Mentha × piperita y se han identificado y caracterizado las enzimas implicadas. [13] Comienza con la síntesis del terpeno limoneno , seguida de la hidroxilación y luego varios pasos de reducción e isomerización .

Más concretamente, la biosíntesis del (−)-mentol se lleva a cabo en las células de las glándulas secretoras de la planta de menta. Los pasos de la vía biosintética son los siguientes:

  1. La geranil difosfato sintasa (GPPS) primero cataliza la reacción de IPP y DMAPP en geranil difosfato .
  2. La (−)-limoneno sintasa (LS) cataliza la ciclización del difosfato de geranilo a (−)- limoneno .
  3. La (−)-limoneno-3-hidroxilasa (L3OH), utilizando O 2 y luego nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH), cataliza la hidroxilación alílica del (−)-limoneno en la posición 3 a (−)-trans-isopiperitenol.
  4. La (−)- trans -isopiperitenol deshidrogenasa (iPD) oxida aún más el grupo hidroxilo en la posición 3 usando NAD + para producir (−)-isopiperitenona.
  5. Luego, la (−)-isopiperitenona reductasa (iPR) reduce el doble enlace entre los carbonos 1 y 2 usando NADPH para formar (+)- cis -isopulegona.
  6. Luego , la (+)- cis -isopulegona isomerasa (iPI) isomeriza el doble enlace restante para formar (+)-pulegona.
  7. La (+)-pulegona reductasa (PR) reduce este doble enlace usando NADPH para formar (−)-mentona.
  8. Luego, la (−)-mentona reductasa (MR) reduce el grupo carbonilo usando NADPH para formar (−)-mentol. [13]

Producción

El mentol natural se obtiene congelando el aceite de menta . Los cristales de mentol resultantes se separan luego por filtración .

En 1998, la producción mundial total de mentol fue de 12.000 toneladas, de las cuales 2.500 toneladas eran sintéticas. En 2005, la producción anual de mentol sintético fue casi el doble. Los precios oscilan entre 10 y 20 dólares por kilo, con picos en torno a los 40 dólares por kilo, pero han llegado a alcanzar los 100 dólares por kilo. En 1985, se calculaba que China producía la mayor parte del suministro mundial de mentol natural, aunque parece que la India ha desplazado a China al segundo puesto. [14]

El mentol se fabrica como un único enantiómero (94% ee ) en una escala de 3.000 toneladas por año por Takasago International Corporation . [15] El proceso implica una síntesis asimétrica desarrollada por un equipo dirigido por Ryōji Noyori , quien ganó el Premio Nobel de Química en 2001 en reconocimiento a su trabajo en este proceso:

MyrceneDiethylamineCitronellalZinc bromide

El proceso comienza formando una amina alílica a partir de mirceno , que sufre una isomerización asimétrica en presencia de un complejo de rodio BINAP para dar (después de la hidrólisis ) R - citronelal enantioméricamente puro . Este se cicla mediante una reacción de carbonilo-eno iniciada por bromuro de zinc a isopulegol  [de] , que luego se hidrogena para dar (1 R ,2 S ,5 R )-mentol puro.

Otro proceso comercial es el proceso Haarmann-Reimer (denominado así por la empresa Haarmann & Reimer, ahora parte de Symrise ) [16]. Este proceso parte del m -cresol , que se alquila con propeno para formar timol . Este compuesto se hidrogena en el siguiente paso. El mentol racémico se aísla mediante destilación fraccionada . Los enantiómeros se separan mediante resolución quiral en reacción con benzoato de metilo , cristalización selectiva seguida de hidrólisis.

Producción de mentol sintético

El mentol racémico también se puede formar por hidrogenación de timol , mentona o pulegona . En ambos casos, con un procesamiento posterior (resolución por arrastre cristalizador del conglomerado de benzoato de mentilo) es posible concentrar el enantiómero L , sin embargo, esto tiende a ser menos eficiente, aunque los costos de procesamiento más altos pueden compensarse con costos de materia prima más bajos. Una ventaja adicional de este proceso es que el D -mentol se vuelve económico para su uso como auxiliar quiral, junto con el antípoda L más habitual . [17]

Aplicaciones

El mentol se incluye en muchos productos y por diversas razones.

Cosmético

Médico

Otros

Química orgánica

En química orgánica , el mentol se utiliza como auxiliar quiral en la síntesis asimétrica . Por ejemplo, los ésteres de sulfinato elaborados a partir de cloruros de sulfinilo y mentol se pueden utilizar para producir sulfóxidos enantioméricamente puros mediante la reacción con reactivos de organolitio o reactivos de Grignard . El mentol reacciona con ácidos carboxílicos quirales para dar ésteres de mentilo diastereómicos, que son útiles para la resolución quiral .

Reacciones

El mentol reacciona de muchas maneras como un alcohol secundario normal. Se oxida a mentona mediante agentes oxidantes como el ácido crómico , el dicromato [24] o mediante hipoclorito de calcio , en una ruta de química verde [25] . Bajo ciertas condiciones, la oxidación mediante compuestos de Cr(VI) puede ir más allá y romper el anillo. El mentol se deshidrata fácilmente para dar principalmente 3-menteno, mediante la acción del ácido sulfúrico al 2% . El pentacloruro de fósforo (PCl 5 ) da cloruro de mentilo.

Reacciones del mentol

Historia

En Occidente , el mentol fue aislado por primera vez en 1771 por el alemán Hieronymus David Gaubius . [26] Las primeras caracterizaciones fueron realizadas por Oppenheim, [27] Beckett, [28] Moriya, [29] y Atkinson. [30] Fue nombrado por FL Alphons Oppenheim (1833–1877) en 1861. [31]

Estado compendial

Seguridad

La dosis letal estimada de mentol (y aceite de menta ) en humanos puede ser tan baja como 50–500 mg/kg (DL50 aguda: 3300 mg/kg [rata], 3400 mg/kg [ratón], 800 mg/kg [gato]).

Se ha informado de supervivencia después de dosis de 8 a 9 g. [35] Los efectos de sobredosis son dolor abdominal, ataxia , fibrilación auricular, bradicardia, coma, mareos, letargo, náuseas, erupción cutánea, temblor, vómitos y vértigo . [36]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

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