El síndrome del blanco letal ( LWS ), también llamado síndrome del blanco letal ( OLWS ), overo blanco letal ( LWO ) y síndrome del potro blanco letal ( OLWFS ), es un trastorno genético autosómico más prevalente en el caballo de pintura americano . Los potros afectados nacen después de los 11 meses completos de gestación y externamente parecen normales, aunque tienen pelaje completamente blanco o casi completamente blanco y ojos azules. Sin embargo, internamente, estos potros tienen un colon que no funciona . A las pocas horas aparecen signos de cólico ; Los potros afectados mueren a los pocos días. Debido a que la muerte suele ser dolorosa, estos potros suelen ser sacrificados humanamente una vez identificados. La enfermedad es particularmente devastadora porque los potros nacen aparentemente sanos después de haber llegado a término. [1]
La enfermedad tiene una causa similar a la enfermedad de Hirschsprung en humanos. Una mutación en el medio del gen del receptor de endotelina tipo B ( EDNRB ) causa el síndrome blanco letal cuando es homocigoto . Los portadores, que son heterocigotos (es decir, que tienen una copia del alelo mutado , pero están sanos), ahora pueden identificarse de manera confiable con una prueba de ADN . Ambos padres deben ser portadores de una copia del alelo LWS para que nazca un potro afectado.
Los caballos que son heterocigotos para el gen que causa el síndrome del blanco letal a menudo exhiben un patrón de color de pelaje manchado comúnmente conocido como "marco" o "marco overo". Sin embargo, el color del pelaje por sí solo no siempre indica la presencia de LWS o el estado de portador. El patrón de marco puede expresarse mínimamente o enmascararse por otros patrones de manchas. Además, diferentes mecanismos genéticos producen potros blancos sanos y no tienen conexión con el LWS, otra razón para realizar pruebas genéticas de posibles reproductores. También se produce cierta confusión porque el término overo se utiliza para describir una serie de otros patrones de manchas no tobiano además del patrón de marco. Aunque no se conoce ningún tratamiento o cura para los potros con LWS, un potro blanco sin LWS que parece enfermo puede tener una afección tratable.
A diferencia de los nacimientos prematuros y los potros nacidos muertos o débiles de algunos letales de dilución del color del pelaje , los potros nacidos con el síndrome del blanco letal parecen estar completamente formados y normales. [2] [3] El pelaje es entera o casi enteramente blanco con una piel rosada subyacente sin pigmentar. [2] [3] [4] Si hay regiones pigmentadas, pueden ser de cualquier color y son más comunes alrededor del hocico, la parte inferior del cañón y los cuartos traseros o la cola. [2] Los ojos son azules. Se ha demostrado que algunos letales potros blancos son sordos. [3] [5]
Los potros sanos expulsan meconio , la primera deposición , poco después del nacimiento. Algunos potros sanos pueden requerir un enema para ayudar en este proceso, pero el meconio de los potros LWS se impacta en la parte alta del intestino y nunca aparece, incluso con el uso de enemas. [3] Los signos de cólico comienzan a aparecer durante el primer día, [2] y todos los potros con LWS mueren dentro de los primeros días de vida. [4] La muerte dolorosa e inevitable que sigue generalmente lleva a los veterinarios y propietarios a sacrificar a los potros sospechosos de tener el letal síndrome blanco. [6] [7]
La muerte es causada por una parte subdesarrollada del sistema digestivo . El intestino grueso del caballo es un sistema complejo donde tiene lugar la mayor parte de la digestión y comprende el ciego , el colon y el recto . [8] Las necropsias en potros LWS revelan un colon pálido y poco desarrollado [2] y obstrucción intestinal (impacción). [4] Las muestras de tejido afectado muestran una falta de nervios que permiten al intestino mover material a través del sistema digestivo, una condición llamada agangliosis intestinal . [2] [3] [4]
Un examen más detenido de la piel y el cabello muestra que ambos no están pigmentados, y la mayoría de los folículos pilosos están inactivos y muchos carecen por completo de cabello. [3] Todos los potros LWS son homocigotos para detectar una anomalía genética. [9]
Las condiciones genéticas que afectan a más de un rasgo físico (en el caso del síndrome del blanco letal, tanto las células pigmentarias como las células nerviosas entéricas ) se denominan pleiotrópicas . El caso inusual de pleiotropía en potros LWS sugirió desde el principio que el síndrome estaba relacionado con una sección importante de tejido embrionario llamada cresta neural . [4] Como sugiere el nombre, las células madre de la cresta neural son precursoras de las células nerviosas . Otro tipo de célula que desciende de las células de la cresta neural son los melanocitos , células productoras de pigmentos que se encuentran en los folículos pilosos y la piel. La migración de precursores de nervios y melanocitos desde la parte superior del embrión hasta sus destinos finales está cuidadosamente controlada por genes reguladores . [10]
Dichos genes reguladores incluyen el receptor de endotelina tipo B ( EDNRB ). Una mutación en el medio del gen EDNRB , Ile118Lys, causa el letal síndrome blanco. [5] [11] En esta mutación, un " error tipográfico" en el ADN confunde isoleucina con lisina . [11] La proteína EDNRB resultante es incapaz de cumplir su papel en el desarrollo del embrión, lo que limita la migración de los melanocitos y los precursores de las neuronas entéricas.
En el caso del LWS, una única copia de la mutación EDNRB , el estado heterocigoto , produce un rasgo identificable, pero con un resultado muy diferente al del estado homocigoto. [12]
Para producir un potro con LWS, ambos padres deben ser heterocigotos o portadores del gen mutado. [7] [13] [14] Sin pruebas genéticas, algunos portadores son identificados erróneamente como si tuvieran marcas blancas debido a otro gen, mientras que algunos incluso se clasifican como sólidos. [3]
La presencia de este gen en una variedad de poblaciones de caballos en América del Norte sugiere que la mutación ocurrió en la historia temprana de América, tal vez en un caballo de tipo español. [5] [6] [7]
Los caballos heterocigotos para la mutación Ile118Lys en el gen EDNRB equino (portadores del síndrome blanco letal) generalmente exhiben un patrón de manchas blancas llamado "marco" o "marco overo ". [5] [7] [9] [13] La estructura se caracteriza por manchas blancas dentadas, claramente definidas y orientadas horizontalmente que recorren el cuello, los hombros, los flancos y los cuartos traseros del caballo. El patrón del marco por sí solo no produce marcas blancas que atraviesen el lomo, ni afecten las patas o la cola. Sin embargo, a menudo produce caras calvas y ojos azules. [5] [7] [9] El término "marco" describe el efecto de ver un caballo con un patrón de marco desde un lado: las marcas blancas parecen estar "enmarcadas" por un borde de color oscuro. [7] Hasta la fecha, los animales que son portadores heterocigotos no presentan problemas de salud asociados con el estatus de portadores exclusivos. [15]
No todos los caballos con la mutación heterocigota se ajustan exactamente a la descripción visual estándar. Un caballo con la mutación Ile118Lys en EDNRB que no se identifica fácilmente como un patrón de marco se llama marco críptico. Además de los marcos crípticos, una proporción significativa de caballos con el fenotipo de marco se identifican visualmente erróneamente, incluso en entornos clínicos. [9] Un estudio encontró que, a partir de un grupo de caballos Paints registrados inspeccionados visualmente, el 18% de los sólidos del ganado reproductor y el 35% de los caballos calvos eran en realidad marcos. [9] Sin embargo, más de una cuarta parte de los caballos registrados en la categoría "overo" no eran de montura y, a la inversa, el 10% de los caballos registrados como tobiano también portaban genética de montura. [9] La dificultad para identificar con precisión los marcos ha contribuido a la reproducción accidental de potros LWS.
Los caballos heterocigotos mínimamente marcados para la mutación Ile118Lys no son infrecuentes: un pura sangre sometido a pruebas de ADN tiene marcas blancas limitadas a una llama en el trasero y dos calcetines debajo de la rodilla. [16] Una yegua Cuarto de Milla dio positivo para el gen después de que ella y un semental Paint de estructura produjeran un potro LWS; Las marcas de la yegua eran una fina llamarada con una mancha blanca desconectada en la fosa nasal derecha, sin otras marcas blancas. [3] Un estudio importante identificó dos caballos en miniatura que no estaban completamente marcados, pero que eran positivos para el gen Ile118Lys. [9]
Se dan múltiples teorías para esto. La variabilidad en el porcentaje de individuos con un genotipo específico que expresan un fenotipo asociado se llama penetrancia , y esto puede ser simplemente evidencia de penetrancia variable. [17] [18] Varios grupos de investigación han sugerido que otros genes "supresores" pueden limitar la expresión de las manchas blancas en el patrón del marco. [13] [19]
En el otro extremo del espectro, algunos caballos con manchas blancas están tan marcados que el carácter del patrón del marco queda enmascarado. En particular, el patrón tobiano, un gen dominante, es epistático hasta el extremo. [17] Otros genes de manchas blancas incluyen el blanco salpicado o "splash", el sabino y el "calico". [9] Cualquier combinación, o todos, estos genes de manchas blancas pueden actuar juntos para producir caballos con tanto blanco que la presencia de la estructura no se puede determinar sin una prueba de ADN. [20]
La terminología ambigua también ha contribuido a la confusión que rodea a esta enfermedad. Actualmente, la American Paint Horse Association categoriza a los caballos en tobiano, sólido, "overo" y tovero . [21] La asociación divide el "overo" en tres categorías: Frame, Splash y Sabino. [21] En el pasado, "overo" se usaba aún más libremente, para referirse a animales manchados que eran "pintura, pero no tobiano". [21] Sin embargo, no menos de cuatro, y probablemente muchos más, patrones genéticamente distintos se incluyen bajo el término "overo". [9] [19] [22] Para ser categorizado como "overo" por la APHA, un caballo debe ajustarse a una descripción escrita: manchas blancas que no cruzan la espalda, al menos una pata de color sólido, cola sólida, marcas en la cara, y manchas blancas irregulares, dispersas o salpicadas. [23] Para complicar aún más las cosas, varios patrones Sabino también aparecen en algunas razas de caballos que no tienen genética para el marco o cualquier otro patrón de manchas. [24]
Asimismo, la clasificación oficial de un caballo como sólido sin mancha no se basa en pruebas genéticas, sino en una descripción visual. Los caballos que tienen genética para la estructura y otros patrones de manchas blancas pueden estar tan mínimamente marcados que no cumplen con los requisitos mínimos del registro para el blanco. [25] Esto ayuda a explicar los caballos supuestamente sólidos que producen crías manchadas, llamadas cropouts . [7]
La práctica de larga data de categorizar a los caballos Paint de esta manera contribuyó a la incorporación de la palabra "overo" en algunos de los títulos utilizados para describir la enfermedad, como el síndrome letal del potro blanco. [4] Sin embargo, "overo" se refiere a varios patrones de manchas blancas no relacionados genéticamente, y sólo el patrón de estructura es indicativo del síndrome. [7] [9] [13] La confusión sobre la naturaleza de LWS se ve reforzada por afirmaciones como "hay muchos overos que no portan el alelo letal", [21] lo cual es técnicamente correcto, pero sólo porque el término "overo" también abarca los patrones de salpicadura y sabino, así como el marco. [21]
Los homocigotos para la mutación Ile118Lys en el gen del receptor de endotelina equina tipo B tienen el síndrome blanco letal. [5] [9] En cualquier cruce de dos padres portadores, la probabilidad estadística de producir un potro vivo de color sólido es del 25%; existe un 50% de posibilidades de tener un potro vivo con un patrón de estructura; y existe un 25% de posibilidades de que tenga un potro LWS. [14]
Los colores del pelaje manchado, incluido el marco, son populares y buscados por los criadores. [26] Si bien muchos potros letales con síndrome blanco se producen accidentalmente cuando los criadores cruzan dos marcos crípticos no probados, o un marco conocido y un marco críptico, algunos se producen mediante la cría intencional de dos marcos conocidos, ya sea por ignorancia o indiferencia. Producir un potro con LWS ahora es completamente evitable, porque la mayoría de los principales laboratorios de genética animal ofrecen ahora la prueba de ADN para ello. Ya sea que un caballo parezca visualmente tener el patrón de estructura o no, se recomienda encarecidamente probar caballos de linaje de estructura o "overo". La probabilidad estadística de producir un potro vivo con un patrón de marco al cruzar dos marcos es del 50%, las mismas probabilidades de producir un potro vivo con un patrón de marco a partir de una cruza entre marco y sin marco que no conlleva riesgo de producir un síndrome blanco letal. potro. [14] Por lo tanto, la cría de dos marcos overos no transmite ningún beneficio a los criadores que esperan producir otro marco overos.
Los investigadores han descrito el síndrome del blanco letal como heredado tanto de forma dominante como recesiva. [27] [28] [29] El síndrome de Lethal White se describe como recesivo porque los heterocigotos (escritos Oo o N/O ) no se ven afectados por la agangliosis intestinal. Sin embargo, si se incluye el rasgo del patrón de marco, la herencia del rasgo sigue un patrón dominante incompleto . Los conceptos de "recesivo" y "dominante" son anteriores a la biología molecular y técnicamente se aplican sólo a los rasgos, no a los genes en sí. En condiciones pleiotrópicas , como LWS, la aplicación de "recesivo" o "dominante" puede ser ambigua. [30]
Un tema aparte es la nomenclatura aplicada al patrón del marco en sí. Si bien sigue un patrón de herencia dominante, se producen desviaciones. [31] La mayoría de los caballos con la mutación Ile118Lys exhiben el patrón de estructura reconocible, pero un pequeño porcentaje está marcado de manera demasiado modesta para ser clasificado como "manchado" por los registros de raza. Estos caballos "sólidos", criados con una pareja sólida, pueden producir cuadros con marcas clásicas. [32] El fenómeno del "recorte" puede hacer que el marco parezca seguir un modo de herencia recesivo.
El gen LWS es más común en el American Paint Horse, pero ocurre en cualquier raza que pueda portar genética de estructura, incluidos los American Quarter Horses, Appaloosas , Thoroughbreds , Morgan horses , miniatura horses , Tennessee Walking Horses y mustangs , así como los caballos. que descienden de estas razas. [ cita necesaria ] Solo dos caballos Morgan han sido identificados como overos de estructura. [33] Las razas que no portan genes para el patrón de estructura tampoco portan LWS. [34]
No todos los potros blancos de ojos azules se ven afectados por el LWS. Otros genes pueden producir caballos sanos de piel rosada, ojos azules y pelaje blanco o de color crema muy claro. [14] Durante un tiempo, algunos de estos caballos completamente blancos fueron llamados "letales vivientes", pero este es un nombre inapropiado . Antes de que los criadores dispusieran de información fiable y de pruebas de ADN , a veces se sacrificaba a potros perfectamente sanos, de pelaje blanco y ojos azules, por temor a que fueran blancos letales, [14] un resultado que hoy se puede evitar con pruebas y una mejor comprensión de genética del color del pelaje o incluso esperar aproximadamente 12 horas para que el potro desarrolle signos clínicos. La disponibilidad de pruebas también permite al criador determinar si un potro de pelaje blanco y ojos azules que se enferma es un potro LWS que requiere eutanasia o un potro sin LWS con una enfermedad simple que puede tratarse con éxito.
Desde muy temprano en la investigación sobre su genética, [4] el LWS se comparó con la enfermedad de Hirschsprung en humanos, que también es causada por mutaciones en el gen EDNRB . Varios polimorfismos de este gen provocan agangliosis intestinal, en algunos casos acompañada de pigmentación inusual de la piel y los ojos, y sordera. El trastorno de pigmentación que ocasionalmente se presenta en humanos se llama síndrome de Waardenburg-Shah . [5]
Los términos "letal pío" y "letal por manchado" se aplican a condiciones similares en ratones y ratas, respectivamente, ambas causadas por mutaciones en el gen EDNRB . [36] [37] Solo letales en el estado homocigoto, las mutaciones están asociadas con batas con manchas blancas, sordera y megacolon causado por agangliosis intestinal. [5]
La yegua fue registrada como castaña sólida con una estrella, una tira y un corte, una mancha oscura sobre las fosas nasales, una mancha blanca en la fosa nasal derecha y ninguna otra marca blanca.
Hay muchas mutaciones que pueden afectar la migración de las células desde la cresta neural... Muchos mutantes diferentes que afectan la migración de las células desde la región de la cresta neural causan una condición letal de manchas blancas.
Estas mutaciones afectan la diferenciación, proliferación y migración de las células melanocíticas y entéricas normales de la cresta neural durante el desarrollo (Searle, 1968).
Esto conduce a la despigmentación y también a la falta de conexiones neuronales con el colon.
El análisis de secuencia, junto con la PCR específica de alelo y la técnica del sitio de restricción creado por amplificación (ACRS), revelaron una mutación del dinucleótido TC-->AG, que cambió la isoleucina a lisina en el primer dominio transmembrana previsto de la proteína EDNRB.
Esto se asoció con LWFS cuando era homocigoto y con el fenotipo sobreo cuando era heterocigoto.
Un individuo contiene dos copias de un gen, una heredada de su padre y la otra de su madre.
Cuando ambas copias del gen
EDNRB
son la forma mutada, se produce LWS.
Sin embargo, cuando un individuo tiene una copia que es normal (también llamada "tipo salvaje" del gen) y otra que es la forma mutada, se produce un patrón de color excesivo.
Aparte de los beneficios científicos de estudiar el color del pelaje del caballo, existe una ventaja más inmediata.
A las personas les gusta el aspecto de los colores de pelaje inusuales y están dispuestas a pagar por una forma de mejorar su capacidad para obtener más de ellos.
El valor de un caballo de colores llamativos no se mide tan fácilmente como el de un caballo de carreras rápido, pero se traduce en dólares reales en el punto de venta.
Por ejemplo, el precio promedio de un año registrado por la APHA (caballos jóvenes con habilidad atlética indeterminada) sin un patrón de manchas en Equine.com fue de $1540.
Un caballo de un año registrado por APHA con el patrón tobiano promedió $2803 (Apéndice B).
Esta diferencia de precios crea un enorme interés entre los criadores por aumentar su producción de potros manchados.
{{cite journal}}: Citar diario requiere |journal=( ayuda )La aganglionosis ileocolónica, o síndrome del potro blanco demasiado letal (OLWS), es un rasgo autosómico recesivo
El análisis de registros seleccionados del libro genealógico de la American Paint Horse Association, que consta de 687 potros engendrados por 13 sementales overo de yeguas no overo, respalda la herencia del overo manchado como un gen autosómico dominante.
Más de un gen puede controlar patrones registrados como overo.
Frame overo se comporta como un gen dominante.
[E] aquí hay registros de superposiciones de fotogramas producidas por dos padres sin manchas.
Esto es típico de un gen recesivo y no es lógico tener un control recesivo y dominante sobre el mismo patrón.