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Síndrome de Waardenburg

El síndrome de Waardenburg es un grupo de enfermedades genéticas raras que se caracterizan por al menos algún grado de pérdida auditiva congénita y deficiencias de pigmentación, que pueden incluir ojos azules brillantes (o un ojo azul y un ojo marrón ), un mechón blanco o parches de piel clara. Estas características básicas constituyen el tipo 2 de la enfermedad; en el tipo 1, también hay un espacio más amplio entre las esquinas internas de los ojos llamado telecanto o distopia canthorum . [1] En el tipo 3, que es raro, los brazos y las manos también están malformados, con contracturas permanentes en los dedos o dedos fusionados , mientras que en el tipo 4, la persona también tiene la enfermedad de Hirschsprung . [2] [3] También existen al menos dos tipos (2E y PCWH) que pueden provocar síntomas del sistema nervioso central (SNC), como retraso del desarrollo y anomalías del tono muscular . [4]

El síndrome es causado por mutaciones en cualquiera de varios genes que afectan la división y migración de las células de la cresta neural durante el desarrollo embrionario (aunque algunos de los genes involucrados también afectan el tubo neural ). [5] Las células de la cresta neural son células madre que quedan después del cierre del tubo neural que pasan a formar diversas células no pertenecientes al SNC en diferentes partes del cuerpo, incluidos los melanocitos , varios huesos y cartílagos de la cara y el oído interno y los nervios periféricos de los intestinos . [6] El tipo 1 es causado por una mutación en el gen PAX3 , mientras que el gen que más a menudo causa el tipo 2 cuando muta es MITF . [1] [7] El tipo 3 es una presentación más grave del tipo 1 y es causado por una mutación en el mismo gen, mientras que el tipo 4 es causado con mayor frecuencia por una mutación en SOX10 . [2] [8] Las mutaciones en otros genes también pueden causar los diferentes tipos, y a algunos de estos se les ha dado sus propios subtipos con letras. La mayoría de los tipos son autosómicos dominantes .

La prevalencia estimada del síndrome de Waardenburg es de 1 en 42.000. [5] [8] Los tipos 1 y 2 son los más comunes, comprendiendo aproximadamente la mitad y un tercio de los casos, respectivamente, mientras que el tipo 4 comprende una quinta parte y el tipo 3 menos del 2% de los casos. [8] Se estima que entre el 2 y el 5% de las personas con sordera congénita tienen síndrome de Waardenburg. [8] Las descripciones del síndrome se remontan al menos a la primera mitad del siglo XX, sin embargo, recibe su nombre del oftalmólogo y genetista holandés Petrus Johannes Waardenburg , quien lo describió en 1951. [9] [10] Sus subtipos se descubrieron progresivamente en las décadas siguientes y se les atribuyeron genes principalmente en las décadas de 1990 y 2000.

Signos y síntomas

Aspecto facial de un niño de China con síndrome de Waardenburg tipo 1

El síndrome de Waardenburg tiene varios tipos diferentes con algunas variaciones en los síntomas, y los síntomas pueden variar entre las personas con el mismo tipo. Las dos características que son comunes en todos los tipos de síndrome de Waardenburg son cierto grado de pérdida auditiva neurosensorial congénita y cierto grado de deficiencias de pigmentación, más consistentemente en los ojos. [11]

Tipo 1

El tipo 1 se caracteriza por pérdida auditiva neurosensorial congénita , deficiencias pigmentarias del cabello, como un mechón de pelo blanco ( poliosis ) en el centro frontal de la cabeza o encanecimiento prematuro, deficiencias pigmentarias de los ojos, como ojos de diferente color ( heterocromía iridum completa ), múltiples colores en un ojo (heterocromía iridum sectorial) u ojos azules brillantes, parches de despigmentación de la piel y un espacio más amplio entre las esquinas internas de los ojos llamado telecanto o distopia canthorum. Otras características faciales asociadas con el tipo 1 pueden incluir un puente nasal alto, una punta de la nariz plana, una uniceja (sinofris), bordes más pequeños de las fosas nasales (alas) o un surco nasolabial liso . [1]

Tipo 2

Mujer con síndrome de Waardenburg tipo 2, que presenta heterocromía y mechón blanco

La diferencia que define al tipo 2 del tipo 1 es que los pacientes no tienen el espacio más amplio entre las esquinas internas de los ojos (telecanto/distopía cantoral). La pérdida auditiva neurosensorial tiende a ser más común y más grave en este tipo. [7] [12] Con mucho, el gen más común que causa este tipo cuando está mutado es MITF (clasificado como tipo 2A). Si dos individuos con una mutación en este gen ( heterocigotos ) tienen un hijo portador de ambas mutaciones ( homocigotos ), para lo cual hay una probabilidad del 25%, se presentan síntomas adicionales en el niño, como un agujero en el iris ( coloboma ), ojos pequeños ( microftalmia ), huesos endurecidos ( osteopetrosis ), macrocefalia , albinismo y sordera. [7]

Se han identificado dos pacientes conocidos con mutaciones en ambas copias de SNAI2 (clasificados como tipo 2D); estos individuos presentaban síndrome de Waardenburg tipo 2 pero no tenían deficiencias en la pigmentación del cabello. [13]

Cuando el síndrome de Waardenburg tipo 2 es causado por una mutación en SOX10 (clasificado como tipo 2E), en algunas ocasiones puede presentarse con múltiples síntomas neurológicos. Estos pueden incluir retraso en el desarrollo, nistagmo en la primera infancia , aumento del tono muscular , anomalías de la sustancia blanca o hipomielinización en el cerebro, comportamiento similar al autista y el subdesarrollo o la ausencia total de muchas estructuras del oído interno, como el sistema vestibular o la cóclea . También puede presentarse falta de sentido del olfato ( anosmia ) debido a la falta de un bulbo olfatorio en el cerebro. [4]

Tipo 3

También conocido como síndrome de Klein–Waardenburg o síndrome de Waardenburg–Klein, el tipo 3 tiene los mismos síntomas que el tipo 1 (y es causado por mutaciones en el mismo gen), pero tiene síntomas adicionales que afectan los brazos y las manos. Estos pueden incluir contracturas articulares de los dedos ( camptodactilia ), debido a músculos subdesarrollados, así como dedos fusionados ( sindactilia ) u omóplatos alados . También son posibles la microcefalia y el retraso del desarrollo. [2]

Tipo 4

También conocido como síndrome de Shah-Waardenburg o síndrome de Waardenburg-Shah, el tipo 4 tiene la mayoría de las mismas características que el tipo 2 (es decir, sin telecanto o espacio entre los ojos aparentemente más amplio), pero con el agregado de la enfermedad de Hirschsprung , que es una falta congénita de nervios en los intestinos que conduce a una disfunción intestinal . [3] [14] Además, la pérdida de audición no es tan común como en el tipo 2. [3] En raras ocasiones, se ha informado de labio leporino en esta forma de síndrome de Waardenburg. [15]

El tipo 4 también puede ser causado por una mutación en SOX10 (el mismo gen que en el tipo 2E), en el que se conoce como tipo 4C; la pérdida auditiva es muy común y grave en este tipo. [16]

PCWH

Una mutación en SOX10 , el gen implicado en el tipo 2E y el tipo 4C, puede a veces provocar los síntomas de ambos tipos (síntomas neurológicos, como los que se observan a veces en el tipo 2E, y enfermedad de Hirschsprung, como se observa en el tipo 4). Cuando esto sucede, se denomina neuropatía desmielinizante periférica-leucodistrofia desmielinizante central-síndrome de Waardenburg-enfermedad de Hirschsprung (PCWH). [17] [18]

Causa

Formación de la cresta neural y del tubo neural ( neurulación ), alrededor de la semana 4 del desarrollo embrionario.
Un modelo de 2004 de algunos de los genes implicados en la regulación de las células de la cresta neural, incluidos algunos implicados en el síndrome de Waardenburg

El síndrome de Waardenburg es causado por mutaciones en cualquiera de varios genes que afectan el funcionamiento de las células de la cresta neural en el desarrollo embrionario . La mayoría de los tipos de síndrome de Waardenburg son causados ​​por mutaciones autosómicas dominantes . Las pocas que son autosómicas recesivas son raras. En la mayoría de los casos, una persona afectada lo ha heredado de uno de los padres con una de las formas dominantes de la enfermedad. Un pequeño porcentaje de casos son resultado de nuevas mutaciones espontáneas en el gen, donde no existen antecedentes familiares de la enfermedad. [ cita requerida ]

La cresta neural es un grupo de células migratorias temporales que quedan después de que el tubo neural se ha cerrado ( neurulación ), alrededor de la cuarta semana del desarrollo embrionario. Son responsables de diferenciarse en un grupo diverso de células que llegan a diferentes áreas del cuerpo. El tubo neural y la cresta neural derivan del ectodermo ; el tubo neural pasa a formar el cerebro y la médula espinal , mientras que las células de la cresta neural eventualmente pasan a formar varios huesos y cartílagos del cráneo y la cara al migrar a través de los arcos faríngeos . También se diferencian en la estría vascular de la cóclea , los nervios y la glía de los intestinos ( plexo mientérico ), las células de Schwann , que mielinizan el sistema nervioso periférico para permitir una conductividad suficiente, los odontoblastos , que producen dentina en la profundidad de los dientes, algunas células neuroendocrinas , tejido conectivo alrededor de las glándulas salivales , lagrimales , pituitaria , timo y tiroides , tejido conectivo del ojo, como el estroma del iris y la córnea y la malla trabecular , [19] y los melanocitos , incluidos los del estroma del iris que dan lugar al color marrón de los ojos a través de la melanina . Las células de la cresta neural también tienen un papel en la formación de los músculos, incluido el músculo de la pared de ciertas arterias cardíacas. [6]

Causas de los subtipos

Se realizó un estudio sobre un caso poco común de un niño doble heterocigoto en el que cada padre tenía solo mutaciones simples en MITF o PAX3 . El efecto de las mutaciones dobles heterocigotas en los genes MITF y PAX3 en WS1 y WS2 puede aumentar los síntomas de afectación pigmentaria. Esto lleva a la conclusión de que la doble mutación de MITF está asociada con la extremidad del síndrome de Waardenburg y puede afectar los fenotipos o los síntomas del síndrome. [28]

Tabla de clasificación

Tratamiento

Actualmente no existe tratamiento ni cura para el síndrome de Waardenburg. El síntoma que probablemente tenga mayor importancia práctica es la sordera, que se trata como cualquier otra sordera irreversible. En casos importantes, puede haber problemas estéticos. Otras anomalías (neurológicas, estructurales, enfermedad de Hirschsprung) asociadas con el síndrome se tratan sintomáticamente.

Epidemiología

La prevalencia de todos los tipos de síndrome de Waardenburg se estima en 1 en 42.000. [5] [8] Los tipos 1 y 2 son, con diferencia, los más comunes, y el tipo 1 parece ser ligeramente más común. [30] [31] En una revisión de 2015 que examinó a 417 pacientes, se descubrió que el tipo 1 era el más común, abarcando alrededor de la mitad de todos los casos (47%), mientras que el tipo 2 era el segundo tipo más común, abarcando alrededor de un tercio (33%). [8] La gran mayoría (alrededor del 85%) de los casos de tipo 2 son tipo 2A. [8] Se desconoce la prevalencia del tipo 2B, ya que solo se informó en un estudio de 1996. [22] Hasta ahora, el tipo 2C solo se ha encontrado en una familia italiana, [23] [24] y el tipo 2D solo se había encontrado en 2 pacientes no relacionados hasta 2018 . [13] [8] [32] Se informó que el número de casos conocidos de tipo 2E que involucraban anomalías neurológicas era de 23 en 2017 , [33] mientras que se desconoce el número del resto. El tipo 3 es más raro que los tipos 1, 2 y 4, [34] comprendiendo menos del 2% de los casos. [8] El tipo 4 parece abarcar alrededor de una quinta parte de los casos (19%). De sus subtipos, el tipo 4C es por lejos el más común (alrededor del 71% del tipo 4), seguido por el tipo 4A (19%) y el tipo 4B (10%). [8]

Se estima que el síndrome de Waardenburg está presente en el 2-5% de las personas con sordera congénita. La sordera congénita representa aproximadamente la mitad de la sordera en general. [8] Aproximadamente 1 de cada 30 estudiantes en escuelas para sordos tiene síndrome de Waardenburg. La presentación variable del síndrome hace que sea difícil llegar a cifras precisas sobre su prevalencia. [8]

Historia

Descripciones tempranas

En 1916, el oftalmólogo holandés Jan van der Hoeve (1878-1952) describió a un par de niñas gemelas con sordera y un tipo particular de blefarofimosis , que se cree que es la distopía canthorum encontrada en los síndromes de Waardenburg tipos 1 y 3. [8] [35] La blefarofimosis describe párpados que están subdesarrollados de tal manera que cubren permanentemente parte de los ojos.

En 1926, la médica alemana Irmgard Mende describió una familia de cuatro generaciones en la que cinco niños presentaban síntomas de despigmentación del pelo, la piel y los ojos, sordera y una apariencia " mongoloide ". (Waardenburg atribuyó posteriormente esta descripción a la distopía canthorum.) [36] [35] Esto llevó posteriormente a que el sinónimo síndrome de Mende se registrara en algunas bases de datos. [11] [37]

En 1929, el médico holandés KTA Halbertsma describió un patrón familiar de distopía canthorum, [38] [35] y en 1930, el médico italiano Vincenzo Gualdi [39] (1891-1976) también confirmó un patrón hereditario de distopía canthorum. [36] Esto más tarde llevó a que el sinónimo síndrome de Van der Hoeve–Halbertsma–Waardenburg–Gualdi se registrara en algunas bases de datos. [11]

En 1947, el oftalmólogo suizo David Klein (1908-1993) fue el primero en informar sobre el caso de un paciente con sordera bilateral, deficiencias de pigmentación, rasgos faciales característicos y malformación de los brazos. Aunque esta fue la primera descripción completa de un paciente con síndrome de Waardenburg tipo 3, los médicos de la época no consideraron que el síndrome que describió fuera el mismo que el descrito por Waardenburg cuatro años después, en parte debido a la gravedad de las malformaciones de los brazos en su paciente. [40]

El síndrome fue completamente formalizado y descrito por primera vez por el oftalmólogo y genetista holandés Petrus Johannes Waardenburg (1886-1979) en 1951. [9] [10] La afección que describió ahora se clasifica como síndrome de Waardenburg tipo 1.

Descripciones de subtipos

El tipo 2 se estableció por primera vez en 1971 cuando un estudio observó que algunos pacientes con síndrome de Waardenburg no tenían distopía cantoral. [7] [41] Un estudio de 1977 confirmó un patrón familiar para esta otra presentación. [7] Dos estudios de 1994 confirmaron por primera vez un vínculo entre este tipo de síndrome de Waardenburg y mutaciones en el gen MITF (ahora clasificado como tipo 2A), ubicado en el cromosoma 3 en el locus 3p14.1–p12.3. [7]

El tipo 2B se estableció por primera vez en 1994, cuando el mismo estudio que encontró mutaciones en MITF en pacientes con síndrome de Waardenburg tipo 2 también encontró que algunos pacientes no tenían ninguna mutación en esta región. [21] [42] Un segundo estudio de 1994 encontró un vínculo con el cromosoma 1 en el locus 1p21–p13.3. Esto se conoció como tipo 2B de la enfermedad (con el gen designado WS2B ), sin embargo, no se ha documentado desde entonces y el gen responsable sigue siendo desconocido. [21] [22]

El tipo 2C se estableció en 2001 cuando un estudio de una familia italiana con características del síndrome de Waardenburg tipo 2 descubrió que se debían a un gen desconocido en el cromosoma 8 en el locus 8q23 que se había roto por una translocación cromosómica . El estudio estableció un nombre provisional para el gen, WS2C . Sin embargo, desde entonces no se han encontrado mutaciones en esta región en pacientes con síndrome de Waardenburg. [23] [24]

El tipo 2D se estableció en 2002 cuando un estudio que buscaba encontrar mutaciones en la versión humana del gen SNAI2 , conocido por causar despigmentación en ratones, encontró deleciones de ambas copias de este gen en dos individuos no relacionados con el síndrome de Waardenburg tipo 2. Desde entonces, no se han encontrado mutaciones en ambas copias de este gen en personas con síndrome de Waardenburg tipo 2. [8]

El tipo 2E se estableció por primera vez en 1996 cuando un estudio identificó a una niña con síntomas del síndrome de Waardenburg tipo 2 pero con subdesarrollo adicional de la parte frontal del ojo , lo que llevó a la ceguera. En 1999, se descubrió que tenía una mutación en su gen SOX10 , y estudios posteriores confirmaron la asociación entre mutaciones en este gen y este fenotipo, así como síntomas neurológicos como retraso en el desarrollo. [4]

El tipo 3 recibió su nombre por primera vez de Goodman et al. en 1981, en colaboración con Klein, en el que establecieron la asociación con anomalías en los brazos informadas por primera vez por Klein en 1947. [40] Las mutaciones en PAX3 se vincularon por primera vez a este fenotipo en 1992. [2]

La comorbilidad con la enfermedad de Hirschsprung, que más tarde constituiría el tipo 4, se observó por primera vez en varios estudios en la década de 1970. El pediatra indio Krishnakumar Shah y sus colaboradores describieron por primera vez el síndrome como una posible variante del síndrome de Waardenburg en 1981. [43] La variante se atribuyó por primera vez a una mutación en EDNRB en 1994 (ahora clasificada como tipo 4A). [3] El tipo 4B se estableció en 1996 cuando se descubrió que las mutaciones en EDN3 conducían a este tipo de síndrome de Waardenburg, [27] y el tipo 4C se estableció por primera vez en 1998 cuando se descubrió que las mutaciones en SOX10 también conducían a este tipo. [16]

Sociedad y cultura

Cultura popular

Personas notables

Otros animales

Gato con síndrome de Waardenburg

El síndrome de Waardenburg tipo 2A (con una mutación en MITF ) se ha encontrado en perros, ganado Fleckvieh , visones , ratones y un hámster dorado . [51] La degeneración de la cóclea y el sáculo , como se ve en el síndrome de Waardenburg, también se ha encontrado en gatos blancos sordos, dálmatas y otras razas de perros, visones blancos y ratones. [52]

Los gatos domésticos con ojos azules y pelaje blanco suelen ser completamente sordos. [53] La sordera es mucho más común en los gatos blancos que en aquellos con otros colores de pelaje. Según la Guía completa de gatos de la ASPCA , "entre el 17 y el 20 por ciento de los gatos blancos con ojos que no son azules son sordos; el 40 por ciento de los gatos blancos de "ojos dispares" con un ojo azul son sordos; y entre el 65 y el 85 por ciento de los gatos blancos de ojos azules son sordos". [54] Aunque se han realizado pocos estudios para vincular esto con genes que se sabe que están involucrados en el síndrome de Waardenburg humano, una alteración genética en el desarrollo de la cresta neural conduciría a esta presentación también en los gatos. [55] Se ha descubierto que uno de los genes que conduce a la sordera y al pelaje blanco en los gatos cuando está mutado, KIT , [56] aumenta la expresión de MITF . [57]

El síndrome blanco letal es un síndrome en caballos causado por mutaciones en ambas copias de EDNRB . Provoca la muerte por pseudoobstrucción intestinal debido a la enfermedad de Hirschsprung. Sin embargo, una mutación en una sola copia de EDNRB , como en el síndrome de Waardenburg tipo 4A, produce el pelaje blanco irregular con sordera. [58]

Los hurones con síndrome de Waardenburg tienen una pequeña raya blanca a lo largo de la parte superior o posterior de la cabeza y, a veces, hasta la nuca (conocida como patrón de pelaje en "blaze"), o una cabeza completamente blanca desde la nariz hasta los hombros (conocida como patrón de pelaje en "panda"). Los hurones afectados suelen tener un cráneo ligeramente más plano y ojos más separados que los hurones sanos. Como los hurones sanos tienen una audición deficiente, la sordera solo puede detectarse por la falta de reacción a los ruidos fuertes. Como se trata de un trastorno hereditario, los animales afectados no deben utilizarse para la cría. Un estudio de la correlación entre las variaciones del pelaje y la sordera en hurones europeos descubrió que "todos (n = 27) los hurones panda, panda americano y hurones en "blaze" eran sordos". [59]

Véase también

Referencias

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