El Proyecto Internacional HapMap era una organización que tenía como objetivo desarrollar un mapa de haplotipos ( HapMap ) del genoma humano , para describir los patrones comunes de variación genética humana . HapMap se utiliza para encontrar variantes genéticas que afectan la salud, las enfermedades y las respuestas a medicamentos y factores ambientales. La información producida por el proyecto está disponible gratuitamente para la investigación.
El Proyecto Internacional HapMap es una colaboración entre investigadores de centros académicos, grupos de investigación biomédica sin fines de lucro y empresas privadas en Canadá , China (incluido Hong Kong ), Japón , Nigeria , el Reino Unido y Estados Unidos . Comenzó oficialmente con una reunión del 27 al 29 de octubre de 2002 y se esperaba que durara unos tres años. Consta de dos fases; Los datos completos obtenidos en la Fase I se publicaron el 27 de octubre de 2005. [1] El análisis del conjunto de datos de la Fase II se publicó en octubre de 2007. [2] El conjunto de datos de la Fase III se publicó en la primavera de 2009 y se publicó la publicación que presenta los resultados finales. en septiembre de 2010. [3]
A diferencia de las enfermedades mendelianas más raras , las combinaciones de diferentes genes y el medio ambiente desempeñan un papel en el desarrollo y progresión de enfermedades comunes (como diabetes , cáncer , enfermedades cardíacas , accidentes cerebrovasculares , depresión y asma ), o en la respuesta individual a medicamentos farmacológicos. agentes. [4] Para encontrar los factores genéticos implicados en estas enfermedades, en principio se podría hacer un estudio de asociación de todo el genoma : obtener la secuencia genética completa de varios individuos, algunos con la enfermedad y otros sin ella, y luego buscar diferencias entre los dos. conjuntos de genomas. En aquel momento, este enfoque no era viable debido al coste de la secuenciación completa del genoma . El proyecto HapMap propuso un atajo.
Aunque dos personas no emparentadas comparten alrededor del 99,5% de su secuencia de ADN , sus genomas difieren en ubicaciones específicas de nucleótidos . Estos sitios se conocen como polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y cada una de las posibles formas genéticas resultantes se denomina alelo . [5] El proyecto HapMap se centra únicamente en los SNP comunes, aquellos en los que cada alelo ocurre en al menos el 1% de la población.
Cada persona tiene dos copias de todos los cromosomas , excepto los cromosomas sexuales en los hombres . Para cada SNP, la combinación de alelos que tiene una persona se llama genotipo . El genotipo se refiere a descubrir qué genotipo tiene una persona en un sitio en particular. El proyecto HapMap eligió una muestra de 269 individuos y seleccionó varios millones de SNP bien definidos, genotipó a los individuos para estos SNP y publicó los resultados. [6]
Los alelos de SNP cercanos en un solo cromosoma están correlacionados. Específicamente, si se conoce el alelo de un SNP para un individuo determinado, a menudo se pueden predecir los alelos de los SNP cercanos, un proceso conocido como imputación de genotipo . [7] Esto se debe a que cada SNP surgió en la historia evolutiva como una mutación puntual única y luego se transmitió en el cromosoma rodeado de otras mutaciones puntuales anteriores. Los SNP que están separados por una gran distancia en el cromosoma normalmente no están muy bien correlacionados, porque la recombinación ocurre en cada generación y mezcla las secuencias de alelos de los dos cromosomas. Una secuencia de alelos consecutivos en un cromosoma particular se conoce como haplotipo . [8]
Para encontrar los factores genéticos implicados en una enfermedad concreta, se puede proceder de la siguiente manera. Primero se identifica una determinada región de interés en el genoma, posiblemente a partir de estudios de herencia anteriores. En esta región se localiza un conjunto de SNP de etiquetas a partir de los datos de HapMap; estos son SNP que están muy bien correlacionados con todos los demás SNP de la región. Con estos, la imputación del genotipo se puede utilizar para determinar (imputar) los otros SNP y, por lo tanto, el haplotipo completo con alta confianza. A continuación, se determina el genotipo de estos SNP etiquetados en varios individuos, algunos con la enfermedad y otros sin ella. Al comparar los dos grupos, se determinan las ubicaciones probables y los haplotipos involucrados en la enfermedad.
Los haplotipos generalmente se comparten entre poblaciones, pero su frecuencia puede diferir ampliamente. Se seleccionaron cuatro poblaciones para su inclusión en el HapMap: 30 tríos yoruba de adultos y ambos padres de Ibadan , Nigeria (YRI), 30 tríos de residentes de Utah de ascendencia del norte y oeste de Europa (CEU), 44 individuos japoneses no relacionados de Tokio , Japón (JPT) y 45 chinos Han no relacionados de Beijing , China (CHB). Aunque los haplotipos revelados en estas poblaciones deberían ser útiles para estudiar muchas otras poblaciones, estudios paralelos están examinando actualmente la utilidad de incluir poblaciones adicionales en el proyecto.
Todas las muestras se recolectaron a través de un proceso de participación comunitaria con el consentimiento informado adecuado. El proceso de participación comunitaria fue diseñado para identificar e intentar responder a inquietudes culturalmente específicas y brindar a las comunidades participantes aportes sobre los procesos de consentimiento informado y recolección de muestras. [9]
En la fase III se han reunido 11 grupos de ascendencia global: ASW (ascendencia africana en el suroeste de EE. UU.); CEU (residentes de Utah con ascendencia del norte y oeste de Europa de la colección CEPH); CHB (chinos Han en Beijing, China); CHD (chinos en el área metropolitana de Denver, Colorado); GIH (indios gujarati en Houston, Texas); JPT (japonés en Tokio, Japón); LWK (Luhya en Webuye, Kenia); MEX (ascendencia mexicana en Los Ángeles, California); MKK (Maasai en Kinyawa, Kenia); TSI (Toscanos en Italia); YRI (yoruba en Ibadán, Nigeria). [10]
También se han creado tres paneles combinados, que permiten una mejor identificación de los SNP en grupos fuera de las nueve muestras homogéneas: CEU+TSI (panel combinado de residentes de Utah con ascendencia de Europa del Norte y Occidental de la colección CEPH y toscanos en Italia); JPT+CHB (panel combinado de japoneses en Tokio, Japón y chinos Han en Beijing, China) y JPT+CHB+CHD (panel combinado de japoneses en Tokio, Japón, chinos Han en Beijing, China y chinos en el área metropolitana de Denver, Colorado) . CEU+TSI, por ejemplo, es un mejor modelo de los británicos del Reino Unido que el CEU por sí solo. [10]
En la década de 1990 era costoso secuenciar los genomas completos de los pacientes. Así que los Institutos Nacionales de Salud adoptaron la idea de un "atajo", que consistía en observar sólo los sitios del genoma donde muchas personas tienen una unidad de ADN variante. La teoría detrás del atajo era que, dado que las principales enfermedades son comunes, también lo serían las variantes genéticas que las causan. La teoría sostenía que la selección natural mantiene el genoma humano libre de variantes que dañan la salud antes de que los niños crezcan, pero falla contra las variantes que aparecen más adelante en la vida, lo que les permite volverse bastante comunes (en 2002, los Institutos Nacionales de Salud iniciaron un proyecto de 138 millones de dólares). llamado HapMap para catalogar las variantes comunes en los genomas de Europa, Asia Oriental y África). [11]
Para la Fase I, se genotipó un SNP común cada 5.000 bases. En total, se genotiparon más de un millón de SNP. El genotipado se llevó a cabo en 10 centros utilizando cinco tecnologías de genotipado diferentes. La calidad del genotipado se evaluó mediante el uso de muestras duplicadas o relacionadas y mediante controles de calidad periódicos en los que los centros tenían que genotipar conjuntos comunes de SNP.
El equipo canadiense fue dirigido por Thomas J. Hudson de la Universidad McGill de Montreal y se centró en los cromosomas 2 y 4p. El equipo chino fue dirigido por Huanming Yang en Beijing y Shanghai , y Lap-Chee Tsui en Hong Kong y se centró en los cromosomas 3, 8p y 21. El equipo japonés fue dirigido por Yusuke Nakamura en la Universidad de Tokio y se centró en los cromosomas 5, 11, 14, 15, 16, 17 y 19. El equipo británico fue dirigido por David R. Bentley en el Instituto Sanger y se centró en los cromosomas 1, 6, 10, 13 y 20. Había cuatro centros de genotipado en Estados Unidos: un equipo dirigido por Mark Chee y Arnold Oliphant en Illumina Inc. en San Diego (que estudia los cromosomas 8q, 9, 18q, 22 y X), un equipo dirigido por David Altshuler y Mark Daly en el Broad Institute de Cambridge, EE. UU . (cromosomas 4q, 7q, 18p, Y y mitocondria ), un equipo dirigido por Richard Gibbs en el Baylor College of Medicine de Houston (cromosoma 12), y un equipo dirigido por Pui-Yan Kwok en la Universidad de California, San Francisco (cromosoma 7p).
Para obtener suficientes SNP para crear el mapa, el Consorcio financió un gran proyecto de resecuenciación para descubrir millones de SNP adicionales. Estos fueron enviados a la base de datos pública dbSNP . Como resultado, en agosto de 2006, la base de datos incluía más de diez millones de SNP, y se sabía que más del 40% de ellos eran polimórficos . En comparación, al inicio del proyecto, se identificaron menos de 3 millones de SNP y no se sabía que más del 10% de ellos fueran polimórficos.
Durante la Fase II, David R. Cox, Kelly A. Frazer y otros de Perlegen Sciences genotiparon más de dos millones de SNP adicionales en todo el genoma y 500.000 por la empresa Affymetrix .
Todos los datos generados por el proyecto, incluidas las frecuencias, genotipos y haplotipos de SNP , se colocaron en el dominio público y están disponibles para descargar. [12] Este sitio web también contiene un navegador de genoma que permite encontrar SNP en cualquier región de interés, sus frecuencias alélicas y su asociación con SNP cercanos. También se proporciona una herramienta que puede determinar los SNP etiquetados para una región de interés determinada. También se puede acceder directamente a estos datos desde el ampliamente utilizado programa Haploview .
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