Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos ( ANCA ) son un grupo de autoanticuerpos , principalmente del tipo IgG , contra antígenos del citoplasma de los neutrófilos (el tipo más común de glóbulo blanco ) y monocitos . Se detectan mediante un análisis de sangre en una serie de trastornos autoinmunes , pero se asocian particularmente con vasculitis sistémicas , las llamadas vasculitis asociadas a ANCA (AAV). [1]
La inmunofluorescencia (IF) en neutrófilos fijados con etanol se utiliza para detectar ANCA, aunque los neutrófilos fijados con formalina pueden utilizarse para ayudar a diferenciar los patrones de ANCA. El ANCA se puede dividir en cuatro patrones cuando se visualiza por IF: ANCA citoplasmático (c-ANCA), C-ANCA (atípico), ANCA perinuclear (p-ANCA) y ANCA atípico (a-ANCA), también conocido como x-ANCA. El c-ANCA muestra fluorescencia granular citoplasmática con acentuación interlobular central. El C-ANCA (atípico) muestra tinción citoplasmática que suele ser uniforme y no tiene acentuación interlobular. El p-ANCA tiene tres subtipos, p-ANCA clásico, p-ANCA sin extensión nuclear y anticuerpo antinuclear específico de granulocitos (GS-ANA). El p-ANCA clásico muestra tinción perinuclear con extensión nuclear, el p-ANCA sin extensión nuclear tiene tinción perinuclear sin extensión nuclear y el GS-ANA muestra tinción nuclear solo en granulocitos. El a-ANCA a menudo muestra combinaciones de tinción tanto citoplasmática como perinuclear. [2]
El antígeno c-ANCA es específicamente la proteinasa 3 (PR3). Los antígenos p-ANCA incluyen la mieloperoxidasa (MPO) y el factor de aumento de la permeabilidad bacteriana, la proteína bactericida/aumentadora de la permeabilidad (BPI). Existen otros antígenos para c-ANCA (atípicos), sin embargo, muchos son aún desconocidos. El p-ANCA clásico se produce con anticuerpos dirigidos a MPO. El p-ANCA sin extensión nuclear se produce con anticuerpos a BPI, catepsina G , elastasa , lactoferrina y lisozima . Los GS-ANA son anticuerpos dirigidos a antígenos nucleares específicos de granulocitos. Se cree que los ANCA atípicos son antígenos similares a los de los p-ANCA, sin embargo, pueden ocurrir debido a diferencias en el procesamiento de los neutrófilos. [2]
Otros antígenos menos comunes incluyen HMG1 (patrón p-ANCA), HMG2 (patrón p-ANCA), alfa enolasa (patrón p y c-ANCA), catalasa (patrón p y c-ANCA), beta glucuronidasa (patrón p-ANCA), azurocidina (patrón p y c-ANCA), actina (p y a-ANCA) y h-lamp-2 (c-ANCA). [2]
El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) se utiliza en los laboratorios de diagnóstico para detectar ANCA. Aunque el IF se puede utilizar para detectar muchos ANCA, el ELISA se utiliza para detectar anticuerpos contra antígenos individuales. Los antígenos más comunes utilizados en una placa de microtitulación ELISA son MPO y PR3, que generalmente se analizan después de una prueba IF positiva. [3]
No se sabe bien cómo se desarrollan los ANCA, aunque se han sugerido varias hipótesis. Probablemente exista una contribución genética, en particular en los genes que controlan el nivel de respuesta inmunitaria, aunque es probable que la susceptibilidad genética esté vinculada a un factor ambiental, algunos factores posibles incluyen la vacunación o la exposición a silicatos. Se postulan dos posibles mecanismos de desarrollo de los ANCA, aunque ninguna de estas teorías responde a la pregunta de cómo se desarrollan las diferentes especificidades de los ANCA, y todavía se están realizando muchas investigaciones sobre el desarrollo de los ANCA. [4]
Los superantígenos microbianos son moléculas expresadas por bacterias y otros microorganismos que tienen el poder de estimular una fuerte respuesta inmune mediante la activación de las células T. Estas moléculas generalmente tienen regiones que se asemejan a los autoantígenos que promueven una respuesta autoinmune residual: esta es la teoría del mimetismo molecular. Los superantígenos estafilocócicos y estreptocócicos se han caracterizado en enfermedades autoinmunes: el ejemplo clásico es la cardiopatía reumática post estreptocócica del grupo A , donde existe similitud entre las proteínas M de Streptococcus pyogenes con la miosina y la laminina cardíacas . También se ha demostrado que hasta el 70% de los pacientes con granulomatosis con poliangeítis son portadores nasales crónicos de Staphylococcus aureus , y los portadores tienen un riesgo ocho veces mayor de recaída . [4] Por lo tanto, esto se consideraría una reacción de hipersensibilidad de tipo II . [ cita requerida ]
La apoptosis de neutrófilos , o muerte celular programada, es vital para controlar la duración de la respuesta inflamatoria temprana, restringiendo así el daño a los tejidos por parte de los neutrófilos. Los ANCA pueden desarrollarse mediante una apoptosis ineficaz o mediante la eliminación ineficaz de fragmentos de células apoptóticas, lo que lleva a la exposición del sistema inmunológico a moléculas normalmente secuestradas dentro de las células. Esta teoría resuelve la paradoja de cómo podría ser posible generar anticuerpos contra los objetivos antigénicos intracelulares de los ANCA. [4]
Los ANCA se asocian con vasculitis de vasos pequeños, incluidas la granulomatosis con poliangeítis , la poliangeítis microscópica , la glomerulonefritis semilunar necrosante pauciinmune primaria (un tipo de poliangeítis microscópica limitada a los riñones), la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis y las vasculitis inducidas por fármacos. Las vasculitis asociadas a ANCA (AAV) tienen nuevos criterios de clasificación, actualizados en 2022. [5] [6] El c-ANCA dirigido por PR3 está presente en el 80-90% de las granulomatosis con poliangeítis, el 20-40% de las poliangeítis microscópicas, el 20-40% de las glomerulonefritis semilunar pauciinmune y el 35% de las granulomatosis eosinofílicas con poliangeítis. El c-ANCA (atípico) está presente en el 80% de la fibrosis quística (con BPI como antígeno diana) y también en la enfermedad inflamatoria intestinal , la colangitis esclerosante primaria y la artritis reumatoide (con anticuerpos contra múltiples dianas antigénicas). El p-ANCA con especificidad para MPO se encuentra en el 50% de la poliangeítis microscópica, el 50% de la glomerulonefritis necrosante semilunar pauciinmune primaria y el 35% de la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis. El p-ANCA con especificidad para otros antígenos se asocia con la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide, la vasculitis inducida por fármacos, la enfermedad hepática autoinmune , los síndromes inducidos por fármacos y las infecciones parasitarias. El ANCA atípico se asocia con la vasculitis sistémica inducida por fármacos, la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis reumatoide. [3] [7] La tasa de ANCA positivos es mucho mayor en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 que en individuos sanos. [8]
El levamisol , que es un adulterante común de la cocaína , puede causar una vasculitis ANCA positiva. [9]
La presencia o ausencia de ANCA no puede indicar la presencia o ausencia de enfermedad y los resultados se correlacionan con las características clínicas. La asociación de ANCA y actividad de la enfermedad sigue siendo controvertida; sin embargo, la reaparición de ANCA después del tratamiento puede indicar una recaída. [10] [11]
Aunque el papel patogénico de los ANCA aún es controvertido, los modelos in vitro y animales respaldan la idea de que los anticuerpos tienen un papel patológico directo en la formación de vasculitis de vasos pequeños. Los ANCA específicos de MPO y PR3 pueden activar neutrófilos y monocitos a través de sus receptores Fc y Fab'2, que pueden ser potenciados por citocinas que hacen que los neutrófilos muestren MPO y PR3 en su superficie. La glicosilación aberrante de los ANCA específicos de MPO y PR3 mejora su capacidad de interactuar con los receptores Fc activadores de los neutrófilos. [12] Los neutrófilos activados pueden luego adherirse a las células endoteliales donde se produce la desgranulación. Esto libera radicales libres de oxígeno y enzimas líticas, lo que provoca daño al endotelio a través de la inducción de necrosis y apoptosis . Además, los neutrófilos liberan moléculas de señalización quimioatrayentes que reclutan más neutrófilos al endotelio, actuando como un ciclo de retroalimentación positiva. Los modelos animales han demostrado que los anticuerpos MPO pueden inducir glomerulonefritis semilunar necrosante y vasculitis sistémica de vasos pequeños. En estos modelos animales, la formación de glomerulonefritis y vasculitis puede ocurrir en ausencia de células T, sin embargo, los neutrófilos deben estar presentes. [13] [14] [15] [16] Aunque se ha observado que los títulos de ANCA tienen una correlación limitada con la actividad de la enfermedad, excepto la enfermedad renal, y con el riesgo de recaída, esto se explica por las diferencias en los epítopos y la afinidad de los ANCA. [17] Los ANCA inducen una activación excesiva de los neutrófilos , lo que resulta en la producción de trampas extracelulares de neutrófilos (NET), que causan daño a los vasos sanguíneos pequeños. [17] Además, en pacientes con enfermedad activa, tratados con Rituximab , un anticuerpo anti- CD20 que elimina las células B circulantes, la remisión clínica se correlaciona más con la disminución del número de células B circulantes que con la disminución del título de ANCA, que en algunos pacientes no cambia durante el tratamiento. El mismo estudio encontró que la recaída clínica en algunos pacientes estaba asociada con el regreso de las células B circulantes. [18] Con base en las observaciones anteriores y en que las células B reactivas a ANCA se pueden encontrar en circulación en pacientes con AAV, se ha propuesto una hipótesis alternativa que asigna un papel patogénico directo a estas células, mediante el cual los neutrófilos activados y las células B reactivas a ANCA participan en una comunicación cruzada intercelular, que conduce no solo a la desgranulación y la inflamación de los neutrófilos, sino también a la proliferación y diferenciación de las células B reactivas a ANCA.[19] Sin embargo, esta hipótesis aún debe probarse.
Avacopan fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos para tratar la vasculitis asociada a autoanticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos en octubre de 2021. [20]
Los ANCA fueron descritos originalmente por Davies et al. en 1982 en la glomerulonefritis necrotizante segmentaria . [17] [21] El Segundo Taller Internacional ANCA, celebrado en los Países Bajos en mayo de 1989, fijó la nomenclatura de los patrones perinucleares frente a los citoplasmáticos, y los antígenos MPO y PR3 se descubrieron en 1988 y 1989, respectivamente. [22] Se han llevado a cabo Talleres Internacionales ANCA cada dos años. [ cita requerida ]
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