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Alfa-enolasa

La enolasa 1 (ENO1), más comúnmente conocida como alfa-enolasa , es una enzima glicolítica expresada en la mayoría de los tejidos, una de las isoenzimas de la enolasa . Cada isoenzima es un homodímero compuesto por 2 subunidades alfa, 2 gamma o 2 beta y funciona como una enzima glicolítica. La alfa-enolasa actúa además como proteína estructural del cristalino ( tau - cristalina ) en forma monomérica . El corte y empalme alternativo de este gen da como resultado una isoforma más corta que se ha demostrado que se une al promotor c-myc y funciona como supresor de tumores . Se han identificado varios pseudogenes , incluido uno en el brazo largo del cromosoma 1. La alfa-enolasa también se ha identificado como un autoantígeno en la encefalopatía de Hashimoto . [5]

Estructura

ENO1 es una de las tres isoformas de enolasa, las otras dos son ENO2 (ENO-γ) y ENO3 (ENO-β). [6] Cada isoforma es una subunidad proteica que puede heterodimerizarse u homodimerizarse para formar dímeros αα, αβ, αγ, ββ y γγ. [7] El gen ENO1 abarca 18 kb y carece de una caja TATA, aunque posee múltiples sitios de inicio de transcripción . [8] Se puede encontrar un elemento que responde a la hipoxia en el promotor ENO1 y permite que la enzima funcione en la glucólisis aeróbica y contribuya al efecto Warburg en las células tumorales . [9]

Relación con la proteína 1 de unión a Myc

El transcrito de ARNm del gen ENO1 puede traducirse alternativamente en una proteína citoplasmática , con un peso molecular de 48 kDa , o una proteína nuclear , con un peso molecular de 37 kDa. [9] [10] La forma nuclear se identificó previamente como proteína 1 de unión a Myc (MBP1), que regula negativamente el nivel de proteína del protooncogén c-myc . [10] Se encontró un codón de inicio en el codón 97 de ENO1 y una secuencia consenso de Kozak precediendo a la región 3' de ENO1 que codifica la proteína MBP1. Además, la región N-terminal de la proteína MBP1 es fundamental para la unión al ADN y, por tanto, para su función inhibidora. [10]

Función

Como enolasa, ENO1 es una enzima glicolítica que cataliza la conversión de 2-fosfoglicerato en fosfoenolpiruvato . [6] [9] [11] Esta isoenzima se expresa de forma ubicua en tejidos humanos adultos, incluidos el hígado , el cerebro , el riñón y el bazo . [6] Dentro de las células, ENO1 se localiza predominantemente en el citoplasma , aunque una forma traducida alternativamente se localiza en el núcleo . [6] [9] Su forma nuclear, también conocida como MBP1, funciona únicamente como un supresor de tumores al unirse e inhibir el promotor del protooncogén c-myc y carece de la actividad de la enzima glicolítica de la forma citoplasmática. [10] ENO1 también desempeña un papel en otras funciones, incluido un receptor de superficie celular para el plasminógeno en patógenos , como los estreptococos , y células inmunes activadas, lo que conduce a una infección sistémica o invasión de tejidos; una proteína de estrés oxidativo en las células endoteliales ; una lente cristalina ; una proteína de choque térmico ; y un compañero de unión de estructuras citoesqueléticas y de cromatina para ayudar en la transcripción . [9] [10] [11] [12] [13]

Significación clínica

Cáncer

La sobreexpresión de ENO1 se ha asociado con múltiples tumores, incluidos glioma , tumores neuroendocrinos , neuroblastoma , cáncer de páncreas , cáncer de próstata , colangiocarcinoma , carcinoma de tiroides , cáncer de pulmón , carcinoma hepatocelular y cáncer de mama . [6] [9] [13] [14] En muchos de estos tumores, ENO1 promovió la proliferación celular mediante la regulación de la vía de señalización PI3K / AKT e indujo la tumorigénesis mediante la activación del plasminógeno. [6] [9] Además, ENO1 se expresa en la superficie de las células tumorales durante condiciones patológicas como inflamación , autoinmunidad y malignidad . Su papel como receptor de plasminógeno conduce a la degradación de la matriz extracelular y a la invasión del cáncer. [9] [13] [14] Debido a su expresión en superficie, apuntar a ENO1 en la superficie permite apuntar selectivamente a las células tumorales mientras deja funcional el ENO1 dentro de las células normales. [9] Además, en tumores como los linfomas no Hodgkin (LNH) y el cáncer de mama, la inhibición de la expresión de ENO1 disminuyó la tolerancia a la hipoxia al tiempo que aumentó la sensibilidad a la radioterapia , lo que indica que ENO1 puede haber ayudado a la quimiorresistencia . [6] [11] Teniendo en cuenta estos factores, ENO1 tiene un gran potencial para servir como un objetivo terapéutico eficaz para tratar muchos tipos de tumores en pacientes. [6] [11] [13]

ENO1 se encuentra en el locus supresor de tumores 1p36 cerca de MIR34A , que está eliminado homocigotamente en glioblastoma , carcinoma hepatocelular y colangiocarcinoma . [15] [16] La codeleción de ENO1 es un evento pasajero en el que las células tumorales resultantes dependen completamente de ENO2 para la ejecución de la glucólisis . [17] [18] Las células tumorales con tales deleciones son excepcionalmente sensibles a la ablación de ENO2. [17] [18] La inhibición de ENO2 en células cancerosas con eliminación homocigótica de ENO1 constituye un ejemplo de tratamiento de letalidad sintética para el cáncer.

Enfermedad autoinmune

ENO1 se ha detectado en suero extraído de niños diagnosticados con artritis idiopática juvenil . [19]

La alfa-enolasa ha sido identificada como un autoantígeno en la encefalopatía de Hashimoto . [20] Estudios individuales también lo han identificado como un autoantígeno asociado con el asma grave [21] y un supuesto antígeno diana del anticuerpo antiendotelial de células en la enfermedad de Behçet . [22] Se ha encontrado una expresión reducida de la enzima en el epitelio corneal de personas que padecen queratocono . [23] [24]

Enfermedad gastrointestinal

Se descubrió que la proteína CagA activa la expresión de ENO1 mediante la activación de las vías Src y MEK / ERK como mecanismo para las enfermedades gástricas mediadas por H. pylori . [14]

Anemia hemolítica

La deficiencia de enolasa es un error congénito poco común de la enfermedad del metabolismo que conduce a anemia hemolítica en portadores homocigotos afectados de mutaciones de pérdida de función en ENO1. [25] Al igual que con otras enfermedades por deficiencia de la enzima glucólisis, la afección se agrava con agentes cíclicos redox como la nitrofurantoína .

Mapa de ruta interactivo

Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para vincular a los artículos respectivos. [§ 1]

  1. ^ El mapa de vías interactivo se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534".

Interacciones

Se ha demostrado que la alfa-enolasa interactúa con TRAPPC2 . [26]

Ver también

enlaces externos

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000074800 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000063524 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "ENO1 enolasa 1 (alfa)". Base de datos NCBI Entrez Gene .
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .