El citoesqueleto es una red compleja y dinámica de filamentos proteicos entrelazados presentes en el citoplasma de todas las células , incluidas las de bacterias y arqueas . [2] En los eucariotas , se extiende desde el núcleo celular hasta la membrana celular y está compuesto de proteínas similares en los distintos organismos. Está compuesto por tres componentes principales: microfilamentos , filamentos intermedios y microtúbulos , y todos ellos son capaces de crecer o desmontarse rápidamente según los requisitos de la célula. [3]
El citoesqueleto puede realizar multitud de funciones. Su función principal es dar a la célula su forma y resistencia mecánica a la deformación y, mediante la asociación con el tejido conectivo extracelular y otras células, estabiliza tejidos completos. [4] [5] El citoesqueleto también puede contraerse, deformando así la célula y su entorno y permitiendo que las células migren . [6] Además, participa en muchas vías de señalización celular y en la captación de material extracelular ( endocitosis ), [7] la segregación de cromosomas durante la división celular , [4] la etapa de citocinesis de la división celular, [8] como andamio para organizar el contenido de la célula en el espacio [6] y en el transporte intracelular (por ejemplo, el movimiento de vesículas y orgánulos dentro de la célula) [4] y puede ser una plantilla para la construcción de una pared celular . [4] Además, puede formar estructuras especializadas, como flagelos , cilios , lamellipodios y podosomas . La estructura, función y comportamiento dinámico del citoesqueleto pueden ser muy diferentes, según el organismo y el tipo de célula. [4] [9] [8] Incluso dentro de una célula, el citoesqueleto puede cambiar mediante la asociación con otras proteínas y la historia previa de la red. [6]
Un ejemplo a gran escala de una acción realizada por el citoesqueleto es la contracción muscular . Esto lo llevan a cabo grupos de células altamente especializadas que trabajan juntas. Un componente principal del citoesqueleto que ayuda a mostrar la verdadera función de esta contracción muscular es el microfilamento . Los microfilamentos están compuestos por la proteína celular más abundante conocida como actina. [10] Durante la contracción de un músculo , dentro de cada célula muscular, los motores moleculares de miosina ejercen colectivamente fuerzas sobre los filamentos de actina paralelos . La contracción muscular comienza a partir de impulsos nerviosos que luego provocan la liberación de mayores cantidades de calcio del retículo sarcoplásmico . Los aumentos de calcio en el citosol permiten que comience la contracción muscular con la ayuda de dos proteínas, la tropomiosina y la troponina . [10] La tropomiosina inhibe la interacción entre actina y miosina, mientras que la troponina detecta el aumento de calcio y libera la inhibición. [11] Esta acción contrae la célula muscular y, a través del proceso sincrónico en muchas células musculares, todo el músculo.
En 1903, Nikolai K. Koltsov propuso que la forma de las células estaba determinada por una red de túbulos a la que denominó citoesqueleto. El concepto de mosaico de proteínas que coordinaba dinámicamente la bioquímica citoplasmática fue propuesto por Rudolph Peters en 1929 [12], mientras que el término ( citosquelette , en francés) fue introducido por primera vez por el embriólogo francés Paul Wintrebert en 1931. [13]
Cuando se introdujo por primera vez el citoesqueleto, se pensaba que era una sustancia poco interesante parecida a un gel que ayudaba a los orgánulos a permanecer en su lugar. [14] Se llevaron a cabo muchas investigaciones para tratar de comprender el propósito del citoesqueleto y sus componentes.
Inicialmente se pensó que el citoesqueleto era exclusivo de los eucariotas, pero en 1992 se descubrió que también estaba presente en los procariotas. Este descubrimiento se produjo después de darse cuenta de que las bacterias poseen proteínas homólogas a la tubulina y la actina; los principales componentes del citoesqueleto eucariota. [15]
Las células eucariotas contienen tres tipos principales de filamentos citoesqueléticos: microfilamentos , microtúbulos y filamentos intermedios . En las neuronas los filamentos intermedios se conocen como neurofilamentos . [16] Cada tipo se forma mediante la polimerización de un tipo distinto de subunidad proteica y tiene su propia forma característica y distribución intracelular . Los microfilamentos son polímeros de la proteína actina y tienen un diámetro de 7 nm. Los microtúbulos están compuestos de tubulina y tienen 25 nm de diámetro. Los filamentos intermedios están compuestos por diversas proteínas, según el tipo de célula en la que se encuentran; normalmente tienen entre 8 y 12 nm de diámetro. [2] El citoesqueleto proporciona estructura y forma a la célula y, al excluir macromoléculas de parte del citosol , aumenta el nivel de hacinamiento macromolecular en este compartimento. [17] Los elementos citoesqueléticos interactúan amplia e íntimamente con las membranas celulares. [18]
Las investigaciones sobre trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) indican que el citoesqueleto se ve afectado en estas enfermedades. [19] La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la degradación de las neuronas, lo que produce temblores, rigidez y otros síntomas no motores. Las investigaciones han demostrado que el ensamblaje de los microtúbulos y la estabilidad en el citoesqueleto se ven comprometidos, lo que provoca que las neuronas se degraden con el tiempo. [20] En la enfermedad de Alzheimer, las proteínas tau que estabilizan los microtúbulos funcionan mal en la progresión de la enfermedad causando patología del citoesqueleto. [21] También se propone que el exceso de glutamina en la proteína Huntington implicada en la unión de vesículas al citoesqueleto sea un factor en el desarrollo de la enfermedad de Huntington. [22] La esclerosis lateral amiotrófica produce una pérdida de movimiento causada por la degradación de las neuronas motoras y también implica defectos del citoesqueleto. [23]
Stuart Hameroff y Roger Penrose sugieren un papel de las vibraciones de los microtúbulos en las neuronas en el origen de la conciencia . [24] [25]
Las proteínas accesorias, incluidas las proteínas motoras , regulan y unen los filamentos a otros compuestos celulares y entre sí y son esenciales para el ensamblaje controlado de los filamentos citoesqueléticos en ubicaciones particulares. [26]
Se han descubierto varios fármacos citoesqueléticos de molécula pequeña que interactúan con la actina y los microtúbulos. Estos compuestos han demostrado ser útiles en el estudio del citoesqueleto y varios tienen aplicaciones clínicas.
Los microfilamentos, también conocidos como filamentos de actina, están compuestos de polímeros lineales de proteínas de actina G y generan fuerza cuando el extremo creciente (más) del filamento empuja contra una barrera, como la membrana celular. También actúan como pistas para el movimiento de las moléculas de miosina que se fijan al microfilamento y "caminan" a lo largo de él. En general, el componente principal o proteína de los microfilamentos es la actina. El monómero de actina G se combina para formar un polímero que continúa formando el microfilamento (filamento de actina). Luego, estas subunidades se ensamblan en dos cadenas que se entrelazan en lo que se denominan cadenas de actina F. [27] La motorización de la miosina a lo largo de los filamentos de actina F genera fuerzas contráctiles en las llamadas fibras de actomiosina, tanto en los músculos como en la mayoría de los tipos de células no musculares. [28] Las estructuras de actina están controladas por la familia Rho de pequeñas proteínas de unión a GTP, como la propia Rho para los filamentos contráctiles de actomiosina ("fibras de estrés"), Rac para los lamellipodios y Cdc42 para los filopodios.
Las funciones incluyen:
Los filamentos intermedios forman parte del citoesqueleto de muchas células eucariotas . Estos filamentos, con un diámetro promedio de 10 nanómetros, son más estables (están fuertemente unidos) que los microfilamentos y son constituyentes heterogéneos del citoesqueleto. Al igual que los filamentos de actina , funcionan en el mantenimiento de la forma celular soportando tensión ( los microtúbulos , por el contrario, resisten la compresión pero también pueden soportar tensión durante la mitosis y durante el posicionamiento del centrosoma). Los filamentos intermedios organizan la estructura tridimensional interna de la célula, anclando orgánulos y sirviendo como componentes estructurales de la lámina nuclear . También participan en algunas uniones célula-célula y célula-matriz. La lámina nuclear existe en todos los animales y en todos los tejidos. Algunos animales, como la mosca de la fruta, no tienen filamentos intermedios citoplasmáticos. En aquellos animales que expresan filamentos intermedios citoplasmáticos, estos son específicos de tejido. [5] Los filamentos intermedios de queratina en las células epiteliales brindan protección contra diferentes tensiones mecánicas que la piel puede soportar. También brindan protección a los órganos contra el estrés metabólico, oxidativo y químico. El fortalecimiento de las células epiteliales con estos filamentos intermedios puede prevenir la aparición de la apoptosis o muerte celular al reducir la probabilidad de estrés. [29]
Los filamentos intermedios se conocen más comúnmente como el sistema de soporte o "andamio" de la célula y el núcleo, aunque también desempeñan un papel en algunas funciones celulares. En combinación con proteínas y desmosomas , los filamentos intermedios forman conexiones célula-célula y anclan las uniones célula-matriz que se utilizan para la mensajería entre células, así como para funciones vitales de la célula. Estas conexiones permiten que la célula se comunique a través del desmosoma de múltiples células para ajustar las estructuras del tejido en función de las señales del entorno celular. Se ha demostrado que las mutaciones en las proteínas IF causan problemas médicos graves, como envejecimiento prematuro, mutaciones de desmina que comprometen los órganos, enfermedad de Alexander y distrofia muscular . [5]
Los distintos filamentos intermedios son:
Los microtúbulos son cilindros huecos de unos 23 nm de diámetro (diámetro del lumen de aproximadamente 15 nm), que comprenden más comúnmente 13 protofilamentos que, a su vez, son polímeros de tubulina alfa y beta . Tienen un comportamiento muy dinámico, uniéndose al GTP para la polimerización. Comúnmente están organizados por el centrosoma .
En nueve conjuntos de tripletes (en forma de estrella), forman los centriolos , y en nueve dobletes orientados alrededor de dos microtúbulos adicionales (en forma de rueda), forman cilios y flagelos. Esta última formación se conoce comúnmente como disposición "9+2", en la que cada doblete está conectado a otro mediante la proteína dineína . Como tanto los flagelos como los cilios son componentes estructurales de la célula y son mantenidos por microtúbulos, pueden considerarse parte del citoesqueleto. Hay dos tipos de cilios: cilios móviles y no móviles. Los cilios son cortos y más numerosos que los flagelos. Los cilios móviles tienen un movimiento rítmico de ondulación o latido en comparación con los cilios inmóviles que reciben información sensorial para la célula; procesar señales de otras células o de los fluidos que la rodean. Además, los microtúbulos controlan el latido (movimiento) de los cilios y flagelos. [31] Además, los brazos de dineína unidos a los microtúbulos funcionan como motores moleculares. El movimiento de los cilios y flagelos se crea cuando los microtúbulos se deslizan entre sí, lo que requiere ATP. [31] Desempeñan papeles clave en:
Además de las funciones descritas anteriormente, Stuart Hameroff y Roger Penrose han propuesto que los microtúbulos funcionan en la conciencia. [32]
Las septinas son un grupo de proteínas de unión a GTP altamente conservadas que se encuentran en los eucariotas . Las diferentes septinas forman complejos proteicos entre sí. Estos pueden ensamblarse en filamentos y anillos. Por tanto, las septinas pueden considerarse parte del citoesqueleto. [36] La función de las septinas en las células incluye servir como un sitio de unión localizado para otras proteínas y prevenir la difusión de ciertas moléculas de un compartimento celular a otro. [36] En las células de levadura, construyen andamios para proporcionar soporte estructural durante la división celular y compartimentar partes de la célula. Investigaciones recientes en células humanas sugieren que las septinas construyen jaulas alrededor de bacterias patógenas, inmovilizando a los microbios dañinos e impidiéndoles invadir otras células. [37]
La espectrina es una proteína citoesquelética que recubre el lado intracelular de la membrana plasmática en las células eucariotas. La espectrina forma disposiciones pentagonales o hexagonales, formando un andamio y desempeñando un papel importante en el mantenimiento de la integridad de la membrana plasmática y la estructura citoesquelética. [38]
En la levadura en ciernes (un organismo modelo importante ), la actina forma parches corticales, cables de actina y un anillo citocinético y la tapa. Los parches corticales son cuerpos de actina discretos en la membrana y son vitales para la endocitosis , especialmente el reciclaje de la glucano sintasa, que es importante para la síntesis de la pared celular . Los cables de actina son haces de filamentos de actina y participan en el transporte de vesículas hacia la capa (que contiene varias proteínas diferentes para polarizar el crecimiento celular) y en el posicionamiento de las mitocondrias. El anillo citocinético se forma y se contrae alrededor del sitio de división celular . [39]
Antes del trabajo de Jones et al., 2001, se creía que la pared celular era el factor decisivo para muchas formas de células bacterianas, incluidas varillas y espirales. Cuando se estudiaron, se descubrió que muchas bacterias deformes tenían mutaciones relacionadas con el desarrollo de una envoltura celular . [40] Alguna vez se pensó que el citoesqueleto era una característica exclusiva de las células eucariotas , pero en los procariotas se han encontrado homólogos de todas las proteínas principales del citoesqueleto eucariota . [41] Harold Erickson señala que antes de 1992, se creía que sólo los eucariotas tenían componentes de citoesqueleto. Sin embargo, las investigaciones de principios de los años 90 sugirieron que las bacterias y arqueas tenían homólogos de actina y tubulina, y que estos eran la base de los microtúbulos y microfilamentos eucariotas. [42] Aunque las relaciones evolutivas son tan distantes que no son obvias a partir de comparaciones de secuencias de proteínas únicamente, la similitud de sus estructuras tridimensionales y funciones similares en el mantenimiento de la forma y la polaridad de las células proporciona una fuerte evidencia de que los citoesqueletos eucariotas y procarióticos son verdaderamente homólogos. . [43] Tres laboratorios descubrieron de forma independiente que FtsZ, una proteína ya conocida como un actor clave en la citocinesis bacteriana, tenía la "secuencia característica de tubulina" presente en todas las tubulinas α, β y γ. [42] Sin embargo, es posible que algunas estructuras del citoesqueleto bacteriano aún no se hayan identificado. [28] [44]
FtsZ fue la primera proteína del citoesqueleto procariótico identificada. Al igual que la tubulina, FtsZ forma filamentos en presencia de trifosfato de guanosina (GTP), pero estos filamentos no se agrupan en túbulos. Durante la división celular , FtsZ es la primera proteína en moverse al sitio de división y es esencial para reclutar otras proteínas que sintetizan la nueva pared celular entre las células en división.
Las proteínas procarióticas similares a la actina, como MreB , participan en el mantenimiento de la forma celular. Todas las bacterias no esféricas tienen genes que codifican proteínas similares a la actina, y estas proteínas forman una red helicoidal debajo de la membrana celular que guía las proteínas involucradas en la biosíntesis de la pared celular . [45]
Algunos plásmidos codifican un sistema separado que involucra una proteína ParM similar a la actina . Los filamentos de ParM exhiben inestabilidad dinámica y pueden dividir el ADN plasmídico en las células hijas en división mediante un mecanismo análogo al utilizado por los microtúbulos durante la mitosis eucariota . [28] [46]
La bacteria Caulobacter crescentus contiene una tercera proteína, la crescentina , que está relacionada con los filamentos intermedios de las células eucariotas. Crescentin también participa en el mantenimiento de la forma de las células, como las formas helicoidales y vibrioides de las bacterias, pero el mecanismo por el cual lo hace no está claro actualmente. [47] Además, la curvatura podría describirse por el desplazamiento de los filamentos en forma de media luna, después de la interrupción de la síntesis de peptidoglicano. [48]
El citoesqueleto es una red altamente anisotrópica y dinámica, que se remodela constantemente en respuesta al microambiente celular cambiante. La red influye en la mecánica y la dinámica celular al polimerizar y despolimerizar diferencialmente sus filamentos constituyentes (principalmente actina y miosina, pero los microtúbulos y los filamentos intermedios también desempeñan un papel). [49] Esto genera fuerzas que desempeñan un papel importante a la hora de informar a la célula sobre su microambiente. Específicamente, se ha demostrado que fuerzas como la tensión, la rigidez y las fuerzas de corte influyen en el destino, la diferenciación, la migración y la motilidad de las células. [49] A través de un proceso llamado “mecanotransducción”, la célula remodela su citoesqueleto para detectar y responder a estas fuerzas.
La mecanotransducción depende en gran medida de las adherencias focales , que esencialmente conectan el citoesqueleto intracelular con la matriz extracelular (MEC). A través de adherencias focales, la célula puede integrar fuerzas extracelulares en fuerzas intracelulares a medida que las proteínas presentes en las adherencias focales experimentan cambios conformacionales para iniciar cascadas de señalización. Se ha demostrado que proteínas como la quinasa de adhesión focal (FAK) y Src transducen señales de fuerza en respuesta a actividades celulares como la proliferación y la diferenciación, y se supone que son sensores clave en la vía de mecanotransducción. [50] Como resultado de la mecanotransducción, el citoesqueleto cambia su composición y/u orientación para adaptarse al estímulo de fuerza y garantizar que la célula responda en consecuencia.
El citoesqueleto cambia la mecánica de la célula en respuesta a fuerzas detectadas. Por ejemplo, el aumento de la tensión dentro de la membrana plasmática hace que sea más probable que se abran los canales iónicos, lo que aumenta la conductancia iónica y hace que el cambio celular sea mucho más probable. [50] Además, las propiedades mecánicas de las células determinan hasta dónde y dónde, direccionalmente, se propagará una fuerza a través de la célula y cómo cambiará la dinámica celular. [51] Una proteína de membrana que no está estrechamente acoplada al citoesqueleto, por ejemplo, no producirá un efecto significativo en la red de actina cortical si se somete a una fuerza específicamente dirigida. Sin embargo, las proteínas de membrana que están más estrechamente asociadas con el citoesqueleto inducirán una respuesta más significativa. [50] De esta manera, la anisotropía del citoesqueleto sirve para dirigir más claramente las respuestas celulares a señales intra o extracelulares.
Las vías y mecanismos específicos por los cuales el citoesqueleto detecta y responde a las fuerzas aún están bajo investigación. Sin embargo, se sabe que el orden de largo alcance generado por el citoesqueleto contribuye a la mecanotransducción. [52] Las células, que tienen alrededor de 10 a 50 μm de diámetro, son varios miles de veces más grandes que las moléculas que se encuentran dentro del citoplasma y que son esenciales para coordinar las actividades celulares. Debido a que las células son tan grandes en comparación con las biomoléculas esenciales, es difícil, en ausencia de una red organizadora, que las diferentes partes del citoplasma se comuniquen. [53] Además, las biomoléculas deben polimerizarse a longitudes comparables a la longitud de la célula, pero los polímeros resultantes pueden estar muy desorganizados y ser incapaces de transmitir señales de manera efectiva de una parte del citoplasma a otra. Por tanto, es necesario disponer del citoesqueleto para organizar los polímeros y garantizar que puedan comunicarse de forma eficaz en toda la célula.
Por definición, el citoesqueleto está compuesto de proteínas que pueden formar conjuntos longitudinales (fibras) en todos los organismos. Estas proteínas formadoras de filamentos se han clasificado en 4 clases. "ATPasas citoesqueléticas tipo tubulina , tipo actina , Walker A (proteínas WACA) y filamentos intermedios ". [8] [28]
Las proteínas similares a la tubulina son tubulina en eucariotas y FtsZ , TubZ, RepX en procariotas. Las proteínas similares a la actina son actina en eucariotas y MreB , FtsA en procariotas. Un ejemplo de proteínas WACA, que se encuentran principalmente en procariotas, es MinD . Ejemplos de filamentos intermedios, que se han encontrado casi exclusivamente en animales (es decir, eucariotas) son las láminas , queratinas , vimentina , neurofilamentos y desmina . [8]
Aunque las proteínas similares a la tubulina comparten cierta similitud en la secuencia de aminoácidos , su equivalencia en el pliegue de la proteína y la similitud en el sitio de unión de GTP es más sorprendente. Lo mismo se aplica a las proteínas similares a la actina y su estructura y dominio de unión a ATP . [8] [28]
Las proteínas citoesqueléticas suelen estar correlacionadas con la forma celular, la segregación del ADN y la división celular en procariotas y eucariotas. Qué proteínas cumplen qué tarea es muy diferente. Por ejemplo, la segregación del ADN en todos los eucariotas se produce mediante el uso de tubulina, pero en procariotas se pueden utilizar proteínas WACA, proteínas similares a la actina o proteínas similares a la tubulina. La división celular en eucariotas está mediada por actina, pero en procariotas generalmente por proteínas similares a tubulina (a menudo de anillo FtsZ) y, a veces, ( termoproteota ) ESCRT-III , que en eucariotas todavía tiene un papel en el último paso de la división. [8]
La transmisión citoplasmática , también conocida como ciclosis, es el movimiento activo del contenido de una célula a lo largo de los componentes del citoesqueleto. Si bien se observa principalmente en las plantas, todos los tipos de células utilizan este proceso para transportar desechos, nutrientes y orgánulos a otras partes de la célula. [54] Las células de plantas y algas son generalmente más grandes que muchas otras células; por lo que la transmisión citoplasmática es importante en este tipo de células. Esto se debe a que el volumen adicional de la célula requiere una transmisión citoplasmática para mover los orgánulos por toda la célula. [55] Los orgánulos se mueven a lo largo de microfilamentos en el citoesqueleto impulsados por motores de miosina que se unen y empujan a lo largo de haces de filamentos de actina . [54]
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