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Enolasa

La fosfopiruvato hidratasa , habitualmente conocida como enolasa , es una metaloenzima ( EC 4.2.1.11) que cataliza la conversión de 2-fosfoglicerato (2-PG) en fosfoenolpiruvato (PEP), el noveno y penúltimo paso de la glucólisis . La reacción química es:

2-fosfo- D -glicerato fosfoenolpiruvato + H 2 O

La fosfopiruvato hidratasa pertenece a la familia de las liasas , concretamente a las hidroliasas, que escinden enlaces carbono-oxígeno. El nombre sistemático de esta enzima es 2-fosfo- D -glicerato hidroliasa (formadora de fosfoenolpiruvato) .

La reacción es reversible, dependiendo de las concentraciones ambientales de sustratos. [3] El pH óptimo para la enzima humana es 6,5. [4] La enolasa está presente en todos los tejidos y organismos capaces de realizar glucólisis o fermentación . La enzima fue descubierta por Lohmann y Meyerhof en 1934, [5] y desde entonces se ha aislado de una variedad de fuentes, incluidos músculos y eritrocitos humanos . [4] En los seres humanos, la deficiencia de ENO1 está relacionada con la anemia hemolítica hereditaria , mientras que la deficiencia de ENO3 está relacionada con la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo XIII.

isoenzimas

En los seres humanos hay tres subunidades de enolasa, α , β y γ , cada una codificada por un gen independiente que puede combinarse para formar cinco isoenzimas diferentes : αα, αβ, αγ, ββ y γγ. [3] [6] Tres de estas isoenzimas (todas homodímeras) se encuentran más comúnmente en células humanas adultas que las otras:

Cuando están presentes en la misma célula, diferentes isoenzimas forman fácilmente heterodímeros . [ cita necesaria ]

Estructura

La enolasa es un miembro de la gran superfamilia de las enolasas . Tiene un peso molecular de 82.000 a 100.000 daltons, según la isoforma. [3] [4] En la alfa enolasa humana , las dos subunidades tienen una orientación antiparalela , de modo que Glu 20 de una subunidad forma un enlace iónico con Arg 414 de la otra subunidad. [3] Cada subunidad tiene dos dominios distintos. El dominio N-terminal más pequeño consta de tres hélices α y cuatro láminas β . [3] [6] El dominio C-terminal más grande comienza con dos láminas β seguidas de dos hélices α y termina con un barril compuesto de láminas β y hélices α alternas dispuestas de modo que las láminas β-beta estén rodeadas por las α-hélices. [3] [6] La estructura globular compacta de la enzima resulta de interacciones hidrófobas significativas entre estos dos dominios.

La enolasa es una enzima altamente conservada con cinco residuos del sitio activo que son especialmente importantes para la actividad. En comparación con la enolasa de tipo salvaje, una enolasa mutante que difiere en el residuo Glu 168 , Glu 211 , Lys 345 o Lys 396 tiene un nivel de actividad que se reduce en un factor de 105. [3] Además, los cambios que afectan a His 159 dejan al mutante con sólo el 0,01% de su actividad catalítica. [3] Una parte integral de la enolasa son dos cofactores de Mg 2+ en el sitio activo, que sirven para estabilizar las cargas negativas en el sustrato. [3] [6]

Recientemente, las funciones de pluriempleo de varias enolasas, como la interacción con el plasminógeno , han despertado interés en los bucles catalíticos de las enzimas y su diversidad estructural. [7] [8]

  • Representación tridimensional del dímero de enolasa en orientación antiparalela. El Glu20 N-terminal de un dímero forma un enlace iónico con el Arg414 C-terminal del otro para estabilizar la estructura cuaternaria de la enzima.
    Representación tridimensional del dímero de enolasa en orientación antiparalela. El Glu 20 N-terminal de un dímero forma un enlace iónico con el Arg 414 C-terminal del otro para estabilizar la estructura cuaternaria de la enzima.
  • Sitio activo de enolasa en el medio del barril del dominio C-terminal. Se muestran dos cofactores de Mg2+ y cinco residuos altamente conservados que son imprescindibles para una función catalítica adecuada: His159, Glu168, Glu211, Lys345, Lys396.
    Sitio activo de enolasa en el medio del barril del dominio C-terminal. Se representan dos cofactores de Mg 2+ y cinco residuos altamente conservados que son imprescindibles para una función catalítica adecuada: His 159 , Glu 168 , Glu 211 , Lys 345 , Lys 396 .

Mecanismo

Mecanismo de conversión de 2PG a PEP.

Utilizando sondas isotópicas, se propone que el mecanismo general para convertir 2-PG en PEP sea una reacción de eliminación de E1cB que implique un intermediario carbanión. [9] El siguiente mecanismo detallado se basa en estudios de estructura cristalina y cinética . [3] [10] [11] [12] [13] [14] [15] Cuando el sustrato, 2-fosfoglicerato, se une a la α-enolasa, su grupo carboxilo se coordina con dos cofactores de iones de magnesio en el sitio activo. Esto estabiliza la carga negativa del oxígeno desprotonado al tiempo que aumenta la acidez del hidrógeno alfa. Lys 345 de enolasa desprotona el hidrógeno alfa y la carga negativa resultante se estabiliza por resonancia con el oxígeno carboxilato y por los cofactores de iones de magnesio. Tras la creación del intermediario carbanión, el hidróxido de C3 se elimina en forma de agua con la ayuda de Glu 211 y se forma PEP.

Además, se producen cambios conformacionales dentro de la enzima que ayudan a la catálisis. En la α-enolasa humana, el sustrato gira hasta su posición al unirse a la enzima debido a las interacciones con los dos iones catalíticos de magnesio, Gln 167 y Lys 396 . Los movimientos de los bucles Ser 36 a His 43 , Ser 158 a Gly 162 y Asp 255 a Asn 256 permiten que Ser 39 se coordine con Mg 2+ y cierre el sitio activo. Además de la coordinación con los iones catalíticos de magnesio, el pKa del hidrógeno alfa del sustrato también disminuye debido a la protonación del grupo fosforilo por His 159 y su proximidad a Arg 374 . Arg 374 también hace que Lys 345 en el sitio activo se desprotone, lo que prepara a Lys 345 para su papel en el mecanismo.

Usos diagnósticos

En experimentos médicos recientes, se han tomado muestras de las concentraciones de enolasa en un intento de diagnosticar ciertas afecciones y su gravedad. Por ejemplo, concentraciones más altas de enolasa en el líquido cefalorraquídeo se correlacionaron más fuertemente con el astrocitoma de bajo grado que otras enzimas analizadas ( aldolasa , piruvato quinasa , creatina quinasa y lactato deshidrogenasa ). [16] El mismo estudio demostró que la tasa más rápida de crecimiento tumoral se produjo en pacientes con los niveles más altos de enolasa en el LCR. También se han identificado niveles elevados de enolasa en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular reciente . Se ha inferido que los niveles de enolasa neuronal específica del LCR, NSE sérica y creatina quinasa (tipo BB) son indicativos en la evaluación pronóstica de las víctimas de paro cardíaco. [17] Otros estudios se han centrado en el valor pronóstico de los valores de NSE en víctimas de accidentes cerebrovasculares. [18]

Los autoanticuerpos contra la alfa-enolasa están asociados con la artritis reumatoide [19] y el raro síndrome llamado encefalopatía de Hashimoto . [20]

Inhibidores

Se han sintetizado inhibidores de molécula pequeña de la enolasa como sondas químicas (análogos de sustrato) del mecanismo catalítico de la enzima y, más recientemente, se han investigado como posibles tratamientos para el cáncer y las enfermedades infecciosas. [21] [22] La mayoría de los inhibidores tienen propiedades quelantes de metales y se unen a la enzima mediante interacciones con el átomo estructural de magnesio Mg(A). [23] [24] El más potente de ellos es el fosfonoacetohidroxamato, [24] que en su forma no protonada tiene afinidad pM por la enzima. Tiene similitud estructural con el presunto intermedio catalítico, entre PEP y 2-PG. Se han realizado intentos de utilizar este inhibidor como fármaco antitripanosoma, [25] y, más recientemente, como agente anticancerígeno, específicamente, en glioblastomas con deficiencia de enolasa debido a la deleción homocigótica del gen ENO1 como parte del Locus supresor de tumores 1p36 ( letalidad sintética ). [26] Un antibiótico fosfonato de producto natural , SF2312 ( CAS 107729-45-3), que es activo contra bacterias grampositivas y negativas, especialmente en condiciones anaeróbicas, [27] es un inhibidor de alta potencia de Enolase 4zcw que se une de manera similar a fosffonoacetohidroxamato 4za0. [28] SF2312 inhibe la actividad de la enolasa tanto en origen eucariota como procariótico , [29] lo que refleja la fuerte conservación evolutiva de la enolasa y el origen antiguo de la vía de la glucólisis. SF2312 es una molécula quiral en la que solo el enantiómero 3S muestra actividad inhibidora de la enolasa y actividad biológica contra las bacterias. [30] Más recientemente, se demostró que un derivado de SF2312, denominado HEX, y un profármaco del mismo, POMHEX, ejercen actividad antineoplásica contra el glioma con eliminación de ENO1 en un modelo preclínico de ratón ortotópico intracraneal. [31] Un aglutinante alostérico, ENOblock [22] se describió inicialmente como un inhibidor de Enolase, pero posteriormente se demostró que en realidad no inhibe la enzima, sino que interfiere con el ensayo enzimático in vitro de Enolase. [32] Se descubrió que ENOblock altera la localización celular de la enolasa, influyendo en sus funciones secundarias no glicolíticas, como la regulación de la transcripción. [33] El análisis posterior utilizando un ensayo comercial también indicó que ENOblock puede inhibir la actividad de la enolasa en contextos biológicos, como células y tejidos animales. [33] El metilglioxal también se ha descrito como un inhibidor de la enolasa humana. [34]

Los inhibidores de la enolasa, análogos del estado de transición del sitio activo, se han explorado preclínicamente para el tratamiento de diversos patógenos microbianos, así como en oncología de precisión para tumores con deleciones homocigotas 1p36, que carecen de ENO1. [31] [35] [36] [ 37] [ 38] [39] [40]

El fluoruro es un competidor conocido del sustrato 2-PG de la enolasa. El fluoruro puede formar un complejo con magnesio y fosfato, que se une al sitio activo en lugar del 2-PG. [4] Un estudio encontró que el fluoruro podría inhibir la enolasa bacteriana in vitro . [41] La actividad inhibidora de la enolasa del anión fluoruro puede contribuir al efecto anticaries de la pasta dental con fluoruro, al limitar la producción de ácido láctico (un producto de la glucólisis, que requiere enolasa). [ cita médica necesaria ]

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Otras lecturas

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