La deficiencia de enolasa es un trastorno genético poco común del metabolismo de la glucosa . Se han observado deficiencias parciales en varias familias caucásicas . La deficiencia se transmite a través de un patrón de herencia autosómico dominante . [1] El gen de la enolasa 1 se ha localizado en el cromosoma 1 en humanos . [2] La deficiencia de enolasa, al igual que otras deficiencias de enzimas glucolíticas, generalmente se manifiesta en los glóbulos rojos, ya que dependen completamente de la glucólisis anaeróbica . La deficiencia de enolasa se asocia con un fenotipo esferocítico y puede provocar anemia hemolítica , que es responsable de los signos clínicos de la deficiencia de enolasa. [3]
Los síntomas de la deficiencia de enolasa incluyen mialgia inducida por el ejercicio y debilidad muscular generalizada y fatigabilidad, ambas con inicio en la edad adulta. Los síntomas también incluyen dolor muscular sin calambres y disminución de la capacidad para mantener el ejercicio a largo plazo. [4]
Se ha descubierto que la causa de la deficiencia de enolasa es la genética. El individuo del primer caso conocido de esta deficiencia era heterocigoto para el gen de la β-enolasa y portaba dos mutaciones sin sentido , una heredada de cada progenitor. Sus células musculares sintetizaban dos formas de β-enolasa, cada una con una mutación diferente. Estas mutaciones cambiaron la glicina en la posición 374 a glutamato (G374E) y la glicina en la posición 156 a aspartato (G156D). [4]
La enzima enolasa cataliza la conversión de 2-fosfoglicerato en fosfoenolpiruvato; este es el noveno paso de la glucólisis . La enolasa es una proteína dimérica formada por tres subunidades, α, β y γ, codificadas por diferentes genes. El homodímero αα asume toda la actividad de la enolasa en las primeras etapas del desarrollo embrionario y en algunos tejidos adultos. En los tejidos que necesitan grandes cantidades de energía, están presentes las αγ y γγ en el cerebro, y αβ y ββ en los músculos estriados. En todas las etapas del desarrollo, la expresión de β-enolasa solo se encuentra en los músculos estriados. En los humanos adultos, el homodímero ββ representa más del 90% de la actividad total de la enolasa en el músculo.
Dos mutaciones en el gen ENO3, el gen que codifica la β-enolasa, son responsables de la deficiencia; ambas mutaciones cambiaron residuos de aminoácidos altamente conservados . Uno de los cambios fue de un residuo de glicina en la posición 374 a aspartato; este cambio de aminoácido se ubicó muy cerca del residuo His de la enolasa humana, que es una parte importante del sitio catalítico de la β-enolasa, mientras que la glicina en la posición 156 cambió a glutamato, lo que puede haber provocado un cambio en la estructura secundaria de la enzima. Estas mutaciones pueden perjudicar la actividad al reducir significativamente el nivel de estado estable de la proteína, en lugar de producir una proteína mutante no funcional. Las mutaciones de los complejos dímeros de la β-enolasa pueden resultar en un plegamiento incorrecto y una mayor susceptibilidad a la degradación de proteínas, lo que causa la deficiencia. [4]
Mutaciones similares en levaduras mostraron una desestabilización de la proteína y una disminución de la afinidad por el sustrato. La desestabilización de la proteína produce una disociación parcial ; algunos investigadores proponen que en las células musculares esta disociación puede percibirse como una anomalía que conduce a la degradación de la enolasa mutada. [5]