La hiperplasia suprarrenal congénita lipoide es un trastorno endocrino que es una forma poco común y potencialmente letal de hiperplasia suprarrenal congénita (CAH). Surge de defectos en las primeras etapas de la síntesis de hormonas esteroides : el transporte de colesterol a las mitocondrias y la conversión de colesterol en pregnenolona , el primer paso en la síntesis de todas las hormonas esteroides . La CAH lipoide causa deficiencia de mineralocorticoides en los bebés y niños afectados. Los bebés varones están gravemente subvirilizados, lo que hace que sus genitales externos parezcan femeninos. Las glándulas suprarrenales son grandes y están llenas de glóbulos de lípidos derivados del colesterol. [ cita necesaria ]
Los problemas que surgen en personas con CAH lipoide se pueden dividir en: [ cita necesaria ]
La mayoría de los bebés nacidos con CAH lipoide tenían genitales lo suficientemente femeninos como para que no se sospechara ninguna enfermedad al nacer. Debido a que la zona glomerulosa suprarrenal está indiferenciada e inactiva antes del parto, no está dañada al nacer y puede producir aldosterona por un tiempo, por lo que la eventual crisis de pérdida de sal se desarrolla de manera más gradual y variable que en la CAH grave con deficiencia de 21-hidroxilasa . [ cita necesaria ]
La mayoría acude a atención médica entre las 2 semanas y los 3 meses de edad, cuando tras un período de escasa ganancia de peso y vómitos, se constata que estaban deshidratados, con hiponatremia severa , hiperpotasemia y acidosis metabólica (" crisis addisoniana o suprarrenal "). La renina , pero no la aldosterona, está elevada. Muchos bebés nacidos con esta afección murieron antes de que se reconociera un método de diagnóstico para comenzar el tratamiento adecuado. En algunos casos, la afección es más leve y los signos y síntomas de deficiencia de mineralocorticoides y glucocorticoides aparecen después de meses o incluso años ( aparición tardía ). [ cita necesaria ]
La insuficiencia de la síntesis de cortisol tiene varias consecuencias. La ACTH elevada se acompaña y contribuye a una marcada hiperpigmentación incluso en el período neonatal. Una respuesta inadecuada del cortisol al estrés sin duda acelera el deterioro a medida que se desarrolla la deshidratación, puede causar hipoglucemia y contribuye a la alta tasa de mortalidad en la infancia. [ cita necesaria ]
La producción prenatal de DHEA por parte de las glándulas suprarrenales fetales se ve afectada, lo que resulta en niveles anormalmente bajos de estriol materno a mediados del embarazo. Los efectos de la producción alterada de progesterona a partir de las células placentarias que se originan en el bebé afectado ( trofoblastos ) en el caso de la CAH lipoide debido a la deficiencia de P450scc aún no están claros, pero se cree que provocan un aborto espontáneo cuando el déficit en la actividad de la enzima es lo suficientemente grave. [ cita necesaria ] Los resultados de la producción de testosterona reducida o ausente por las células de Leydig fetales en el varón se detallan a continuación.
Las mujeres genéticas XX con CAH lipoide nacen con una anatomía pélvica externa e interna normal. Acude a atención médica cuando desarrolla una crisis suprarrenal por pérdida de sal u otros signos de insuficiencia suprarrenal progresiva . [ cita necesaria ]
Con el reemplazo de glucocorticoides y mineralocorticoides, estas niñas alcanzarán la pubertad. Debido a que los ovarios son relativamente inactivos durante la vida fetal y la infancia, sufren poco daño por la acumulación de lípidos durante la infancia. En el caso de la CAH lipoide debida a deficiencia de StAR, cuando los niveles crecientes de gonadotropina inician la pubertad , a pesar de la ineficiencia de la síntesis de esteroides sexuales , los ovarios generalmente producirán suficiente estradiol para producir el desarrollo de los senos y, en algunos casos, incluso la menarquia , y la menstruación continúa durante algunos años. años. La producción de andrógenos ovárica y suprarrenal es mínima y produce poco vello púbico o corporal. [ cita necesaria ]
Sin embargo, se produce una cantidad insuficiente de estradiol y progesterona para inducir la maduración del óvulo y la ovulación . Aunque los ovarios prepuberales están lo suficientemente inactivos como para que no se acumule ningún lípido que cause daño, una vez que han comenzado a producir estrógeno, el daño lipídico comienza a acumularse y la capacidad de producir estrógeno, así como de ovular, se degrada lentamente. Los quistes también se forman en los ovarios. Las mujeres con CAH lipoidea han sido infértiles presumiblemente debido a la anovulación . [ cita necesaria ]
Los genitales de los fetos XY con CAH lipoide están gravemente subvirilizados debido al deterioro de la síntesis de hormonas esteroides. Los testículos fetales producen AMH , lo que impide que se formen el útero y la vagina interna, pero dado que las células de Leydig no producen testosterona durante el desarrollo, ni siquiera en respuesta a la hCG , los testículos generalmente permanecen en el abdomen o se alojan en los canales inguinales (testículos no descendidos). ) y no son funcionales. En consecuencia, los pacientes XY no pasan por la pubertad y permanecen infértiles. [ cita necesaria ]
Además de que los testículos permanecen en el interior, la formación del pene , que también depende de la testosterona, se ve comprometida. Por lo tanto, los genitales externos en la mayoría de los bebés se parecen a los de las mujeres normales (aunque la vagina es una bolsa corta y ciega) o son ligeramente ambiguos (más femeninos que masculinos). Se ha asumido que casi todos los casos XY reportados eran niñas y fueron criadas como tales. [ cita necesaria ]
Se han descrito casos más leves y de aparición tardía de CAH lipoide que surgen de mutaciones menos graves que comprometen, pero no eliminan, la capacidad de StAR para instigar la producción de esteroides. [2] En estos casos, la deficiencia de mineralocorticoides surge hasta varios años después del nacimiento. La producción de esteroides sexuales puede ser suficiente para permitir el desarrollo sexual normal e incluso la fertilidad. [ cita necesaria ]
Estas formas no clásicas del trastorno a veces se diagnostican como deficiencia familiar de glucocorticoides tipo 3. [3]
Esta enfermedad hereditaria es autosómica recesiva . La comprensión de las bases moleculares ha avanzado en la última década gracias a una mejor comprensión de la esteroidogénesis suprarrenal, así como a estudios genéticos de los pacientes afectados. [4] Solía asumirse que la CAH lipoide era el resultado de un defecto de la enzima que convertía el colesterol en pregnenolona. Las reacciones de conversión están mediadas por una única enzima, anteriormente denominada 20,22-desmolasa, pero ahora identificada como citocromo P450scc ( enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol ). Sin embargo, se han identificado pocos casos de CAH lipoide debido a una mutación y un defecto de P450scc. Aunque el trastorno se considera autosómico recesivo, una sola mutación en P450scc puede ser suficiente para causar la afección. [5] Se ha descubierto que todos los demás casos de hiperplasia suprarrenal lipoidea que se han estudiado se deben a mutaciones del gen de la proteína primaria que transporta el colesterol a las mitocondrias, StAR, codificado por un gen en el cromosoma 8p 11.2 en el ser humano. [ cita necesaria ]
Las hiperplasias suprarrenales congénitas son una familia de enfermedades autosómicas recesivas que resultan de defectos en las etapas de la síntesis de hormonas esteroides a partir del colesterol . Todas las formas de CAH implican una producción excesiva o defectuosa de esteroides sexuales y pueden prevenir o alterar el desarrollo de características sexuales primarias o secundarias en bebés, niños y adultos afectados. Muchos también implican una producción excesiva o defectuosa de mineralocorticoides , que pueden causar hipertensión o pérdida de sal. [ cita necesaria ]
La CAH lipoide es una de las formas más raras de CAH y resulta de defectos en los pasos del colesterol a la pregnenolona. [4] Esto resulta en la pérdida catastrófica de la mayoría o de todas las hormonas esteroides en el cuerpo. Es causada por mutaciones en cualquiera de dos proteínas : el citocromo P450scc y la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR). [ cita necesaria ]
La deficiencia produce una síntesis alterada de las tres categorías de esteroides suprarrenales (cortisol, mineralocorticoides, esteroides sexuales) y niveles elevados de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Un nivel bajo de síntesis de esteroides se produce incluso sin un transporte eficiente, pero rara vez es suficiente para prevenir las consecuencias de una deficiencia. Si bien la pérdida grave de la producción de esteroides da como resultado la manifestación de la enfermedad a las pocas semanas de nacer, las formas más leves ( aparición tardía ) pueden presentarse años después del nacimiento. A diferencia de los modelos de la enfermedad en ratones, los pacientes con CAH lipoide no siempre tienen glándulas suprarrenales agrandadas debido a la acumulación de lípidos. Esto puede deberse en parte al reemplazo hormonal utilizado para mantenerlos vivos y prevenir la hiperestimulación de la glándula por parte de la pituitaria . [ cita necesaria ]
La ACTH estimula el crecimiento de las células suprarrenales y aumenta los receptores de LDL para amplificar el transporte de colesterol a las células de la corteza suprarrenal que producen esteroides suprarrenales, donde se acumula ya que poco puede ingresar a las mitocondrias para su conversión en esteroides. Normalmente, los esteroides suprarrenales indican su presencia al cerebro para moderar los niveles de ACTH ( inhibición de la retroalimentación ). Sin embargo, en ausencia de esto, los niveles de ACTH están elevados y la absorción de colesterol por las células corticales continúa sin disminuir. Las glándulas suprarrenales se agrandan notablemente (hiperplásicas) debido al lípido acumulado. Se cree que la acumulación de lípidos daña aún más las células ("hipótesis del segundo golpe"). [ cita necesaria ]
Debido a que P450scc y StAR también son esenciales para la síntesis de esteroides sexuales en los testículos y los ovarios , la producción de testosterona por las células de Leydig en los testículos y andrógenos (que conduce a la producción de estrógenos por las células de la granulosa ) y progesterona por las células de la teca del ovario y las células lúteas , respectivamente. , también puede verse afectado. Al igual que en la glándula suprarrenal, la acumulación de colesterol daña las células de Leydig de los testículos. En el ovario, el daño comienza después de la pubertad , el momento en que el ovario comienza a producir esteroides con el desarrollo del folículo . La placenta también produce esteroides para ayudar a mantener el embarazo . Sin embargo, dado que StAR no es necesario para la producción de esteroides placentarios, el embarazo llega a término. Cuando la mutación en P450scc que causa la CAH lipoide es heterocigota o su presencia en ambos alelos no destruye por completo todas las funciones, los bebés afectados también pueden sobrevivir hasta el nacimiento. También es de destacar que no siempre se encuentra agrandamiento de la glándula suprarrenal en el paciente, especialmente en los casos en los que la causa es una mutación en el gen P450scc. [6]
La fisiopatología de la CAH lipoidea difiere de otras formas de CAH en ciertos aspectos. En primer lugar, el gen afectado en la mayoría de los casos es el de una proteína transportadora (StAR) en lugar de una enzima esteroidogénica. En segundo lugar, porque el defecto compromete toda la síntesis de esteroides. Por tanto, no hay problemas debidos al exceso de mineralocorticoides o andrógenos. En tercer lugar, la acumulación de lípidos daña los testículos y los ovarios, de modo que incluso con el reemplazo apropiado de hormonas suprarrenales (y en ausencia de otra intervención), no se pueden preservar la función gonadal y la fertilidad. [ cita necesaria ]
En términos de diagnóstico de esta afección, se puede realizar la secuenciación de genes. [7]
El tratamiento de las crisis de pérdida de sal y el tratamiento con mineralocorticoides son los mismos que para otras formas de hiperplasia suprarrenal congénita con pérdida de sal: solución salina y fludrocortisona . Los glucocorticoides se pueden administrar en dosis mínimas de reemplazo porque no hay necesidad de suprimir el exceso de andrógenos o mineralocorticoides suprarrenales. Al igual que con otras formas de insuficiencia suprarrenal, se necesitan glucocorticoides adicionales para cubrir el estrés. [ cita necesaria ]
Las mujeres XX con CAH lipoide pueden necesitar reemplazo de estrógeno en la pubertad o después. Se ha utilizado la intervención activa para preservar la posibilidad de fertilidad y concepción en mujeres con CAH lipoide. [8] En un informe de caso de 2009, una mujer con CAH lipoide de aparición tardía debido a una deficiencia de StAR se sometió a una terapia de reemplazo hormonal en combinación con una técnica de fertilidad asistida, la inyección intracitoplasmática de espermatozoides . [9] Esto condujo a la ovulación y, con la implantación del óvulo fertilizado in vitro , a un parto exitoso. [ cita necesaria ]
La mayoría de los niños XY están tan poco virilizados que son criados como niñas. Los testículos son uniformemente no funcionales y no descendidos; se eliminan cuando se realiza el diagnóstico debido al riesgo de desarrollo de cáncer en estos tejidos. [10]
La CAH lipoide es bastante rara en las poblaciones europeas y norteamericanas. La mayoría de los casos ocurren en Japón y Corea (donde la incidencia es de 1 en 300.000 nacimientos) y en árabes palestinos. A pesar de la herencia autosómica, ha habido una preponderancia genética inexplicable de mujeres en los casos reportados. [11]