Un proteolípido es una proteína unida covalentemente a moléculas lipídicas , que pueden ser ácidos grasos , isoprenoides o esteroles . El proceso de tal enlace se conoce como lipidación de proteínas y cae en la categoría más amplia de acilación y modificación postraduccional . Los proteolípidos abundan en el tejido cerebral y también están presentes en muchos otros tejidos animales y vegetales. Incluyen la grelina , una hormona peptídica asociada a la alimentación. Muchos proteolípidos están compuestos de proteínas unidas covalentemente a cadenas de ácidos grasos, [1] lo que a menudo les otorga una interfaz para interactuar con membranas biológicas . [2] No deben confundirse con las lipoproteínas , una especie de conjunto esférico formado por muchas moléculas de lípidos y algunas apolipoproteínas .
Dependiendo del tipo de ácido graso unido a la proteína, un proteolípido a menudo puede contener grupos miristoilo , palmitoilo o prenilo . Cada uno de estos grupos cumple funciones diferentes y tiene diferentes preferencias en cuanto a a qué residuo de aminoácido se unen. Los procesos se denominan respectivamente miristoilación (generalmente en Gly N-terminal ), palmitoilación (a cisteína ) y prenilación (también a cisteína). A pesar de los nombres aparentemente específicos, la N-miristoilación y la S-palmititoilación también pueden involucrar algunos otros ácidos grasos, más comúnmente en plantas y proteolípidos virales. [2] [3] El artículo sobre proteínas ancladas a lípidos tiene más información sobre estas clases canónicas.
Los péptidos lipidados son un tipo de péptido anfífilo que incorporan una o más cadenas alquilo/lipídicas, unidas a un grupo principal peptídico. Al igual que con los péptidos anfífilos , se autoensamblan dependiendo del equilibrio hidrófilo/hidrófobo, así como de las interacciones entre las unidades peptídicas, que dependen de la carga de los residuos de aminoácidos. [4] Los péptidos lipidados combinan las características estructurales de los tensioactivos anfifílicos con las funciones de los péptidos bioactivos, y se sabe que se ensamblan en una variedad de nanoestructuras. [5] [6]
Debido a las propiedades deseables de los péptidos, tales como alta afinidad por el receptor y bioactividad , y baja toxicidad, el uso de péptidos en terapia (es decir, como terapia peptídica ) tiene un gran potencial; como lo demuestra un mercado de rápido crecimiento con más de 100 medicamentos aprobados basados en péptidos. [7] Las desventajas son que los péptidos tienen baja biodisponibilidad y estabilidad oral. La lipidación como herramienta de modificación química en el desarrollo de agentes terapéuticos ha demostrado ser útil para superar estos problemas, con cuatro fármacos peptídicos lipidizados actualmente aprobados para su uso en humanos y varios otros en ensayos clínicos. [8] Dos de los medicamentos aprobados son los análogos antidiabéticos del GLP-1 de acción prolongada, liraglutida (Victoza®) e insulina detemir (Levemir®). Los otros dos son los antibióticos daptomicina y polimixina B.
Los péptidos lipidados también tienen aplicaciones en otras áreas, como el uso en la industria cosmética. [4] Un péptido lipidado disponible comercialmente, Matrixyl , se utiliza en cremas antiarrugas. Matrixyl es un pentapéptido y tiene la secuencia KTTKS, con una cadena lipídica de palmitoilo unida , que es capaz de estimular la producción de colágeno y fibronectina en los fibroblastos. [9] Varios estudios han mostrado resultados prometedores del palmitoil-KTTKS, y se ha descubierto que las formulaciones tópicas reducen significativamente las líneas finas y las arrugas, lo que ayuda a retrasar el proceso de envejecimiento de la piel. [10] El grupo Hamley también llevó a cabo investigaciones sobre palmitoil-KTTKS y descubrió que se autoensambla en nanocintas en el rango de pH 3-7, además de estimular los fibroblastos dérmicos y corneales humanos de una manera dependiente de la concentración, lo que sugiere que la estimulación se produzca por encima de la concentración crítica de agregación. [11]
Existen algunas formas más raras de acilación de proteínas que pueden no tener una función relacionada con la membrana. Incluyen O-octanoilación de serina en grelina , O- palmitoleilación de serina en proteínas Wnt y O-palmitilolación en histona H4 con LPCAT1 . Las proteínas Hedgehog están doblemente modificadas por (N-)palmitato y colesterol. Algunas ceramidas de la piel son proteolípidos. [2] El grupo amino de la lisina también puede ser miristoilación mediante un mecanismo poco comprendido. [12]
Todas las bacterias utilizan proteolípidos, a veces denominados confusamente lipoproteínas bacterianas, en su membrana celular. Una modificación común consiste en N-acil- y S-diacilglicerol unidos a un residuo de cistina N-terminal. Un representante de este grupo es la lipoproteína de Braun , que se encuentra en las bacterias gramnegativas . Además, Mycobacterium O- micolato de proteínas destinadas a la membrana externa. [13] El cloroplasto de la planta es capaz de realizar muchas de las mismas modificaciones que las bacterias realizan en los proteolípidos. [14] Una base de datos para estos proteolípidos de la pared celular N-acildiacilglicerilados es DOLOP. [15]
Las espiroquetas patógenas, incluidas B. burgdorferi y T. pallidum , utilizan sus adhesinas proteolípidas para adherirse a las células víctimas. [16] Estas proteínas también son antígenos potentes y, de hecho, son los principales inmunógenos de estas dos especies. [17]
Los proteolípidos incluyen antibióticos bacterianos que no se sintetizan en el ribosoma . [8] Los productos de la péptido sintasa no ribosómica también pueden implicar una estructura peptídica unida a lípidos. Suelen denominarse "lipopéptidos". [13] Las "lipoproteínas" y los "lipopéptidos" (LP) bacterianos son potentes inductores de sepsis , superados sólo por el lipopolisacárido (LPS) en su capacidad para provocar una respuesta inflamatoria . Mientras que el receptor tipo peaje TLR4 detecta el LPS , el TLR2 detecta los LP. [18]
Muchos proteolípidos son producidos por la familia Bacillus subtilis y están compuestos por una estructura cíclica formada por 7 a 10 aminoácidos y una cadena de ácido graso β-hidroxi de longitud variable que oscila entre 13 y 19 átomos de carbono. [19] Estos se pueden dividir en tres familias dependiendo de la estructura de la secuencia del péptido cíclico: surfactinas, iturinas y fengicinas. [20] [21] [22] Los péptidos lipidados producidos por cepas de Bacillus tienen muchas bioactividades útiles, como propiedades antibacterianas, antivirales, antifúngicas y antitumorales, [19] [20] lo que los hace muy atractivo para su uso en una amplia gama de industrias.
Como su nombre lo indica, las surfactinas son potentes biosurfactantes ( surfactantes producidos por bacterias , levaduras u hongos ) y se ha demostrado que reducen la tensión superficial del agua de 72 a 27 mN/m en concentraciones muy bajas. [23] Además, las surfactinas también son capaces de permeabilizar las membranas lipídicas , lo que les permite tener actividades antimicrobianas y antivirales específicas. [20] [24] [25] Dado que las surfactinas son biosurfactantes, tienen diversas propiedades funcionales. Estos incluyen baja toxicidad, biodegradabilidad y una mayor tolerancia a la variación de temperatura y pH, [20] lo que los hace muy interesantes para su uso en una amplia gama de aplicaciones.
Las iturinas son lipopéptidos formadores de poros con actividad antifúngica, y esto depende de la interacción con la membrana citoplasmática de las células diana. [20] [21] [26] La micosubtilina es una isoforma de iturina que puede interactuar con las membranas a través de su grupo alcohol esterol , para atacar el ergosterol (un compuesto que se encuentra en los hongos) y darle propiedades antifúngicas. [19] [27]
Las fengicinas son otra clase de biosurfactante producido por Bacillus subtilis, con actividad antifúngica contra hongos filamentosos. [22] [26] [28] Hay dos clases de Fengicinas, Fengicina A y Fengicina B, y las dos solo difieren en un aminoácido en la posición 6 en la secuencia peptídica; la primera tiene un residuo de alanina y la segunda tener valina. [29]
La daptomicina es otro péptido lipidado de origen natural, producido por la bacteria Gram positiva Streptomyces roseoporosa . La estructura de la daptomicina consiste en una cadena decanoil lipídica unida a un grupo principal de péptido parcialmente ciclado. [4] Tiene propiedades antimicrobianas muy potentes y se usa como antibiótico para tratar afecciones potencialmente mortales causadas por bacterias Gram positivas, incluido MRSA (Staphylococcus aureus resistente a meticilina) y enterococos resistentes a vancomicina. [6] [30] [31] Al igual que con los péptidos lipidados de Bacillus subtilis, la permeación de la membrana celular es lo que le da sus propiedades, y se cree que el mecanismo de acción de la daptomicina implica la inserción de la cadena de decanoilo en la membrana bacteriana. membrana para causar ruptura. Esto provoca una despolarización grave que provoca la inhibición de diversos procesos de síntesis, incluidos los del ADN, las proteínas y el ARN, lo que conduce a la apoptosis . [32] [33] [34]
Este artículo incorpora texto de Jessica Hutchinson disponible bajo la licencia CC BY-SA 3.0.