Treponema pallidum , anteriormente conocida como Spirochaeta pallida , es una bacteria espiroqueta microaerófila con subespecies que causan las enfermedades sífilis , bejel (también conocida como sífilis endémica) y pian . Se sabe que se transmite solo entre humanos [1] y babuinos. [2] Es un microorganismo enrollado helicoidalmente que generalmente mide entre 6 y 15 μm de largo y 0,1 a 0,2 μm de ancho. [1] La falta de un ciclo de ácido tricarboxílico y de procesos de fosforilación oxidativa en T. pallidum da como resultado una actividad metabólica mínima. [3] Los treponemas tienen membranas citoplasmáticas y. Usando microscopía óptica , los treponemas son visibles solo mediante iluminación de campo oscuro . T. pallidum consta de tres subespecies, T. p. pallidum, T. p. endemicum y T. p. perteneciente, cada una de las cuales tiene una enfermedad asociada distinta. [4]
Se conocen tres subespecies de T. pallidum : [5]
Las tres subespecies que causan pian , bejel y sífilis son morfológica y serológicamente indistinguibles. [1] Estas bacterias fueron clasificadas originalmente como miembros de especies separadas, pero el análisis de hibridación de ADN indica que son miembros de la misma especie. Treponema carateum , la causa de pinta , sigue siendo una especie separada porque no hay ningún aislado disponible para el análisis de ADN. [6] La transmisión de enfermedades en las subespecies T. p. endemicum y T. p. pertenue se considera no venérea. [7] T. p. pallidum es la subespecie patógena más invasiva, mientras que T. carateum es la menos invasiva de las especies. T. p. endemicum y T. p. pertenue son intermediamente invasivas. [1]
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Treponema pallidum es una bacteria con forma helicoidal y alta motilidad que consta de una membrana externa, una capa de peptidoglicano , una membrana interna , un cilindro protoplásmico y un espacio periplásmico . [1] A menudo se describe como Gram negativa , pero su membrana externa carece de lipopolisacárido , que se encuentra en la membrana externa de otras bacterias Gram negativas. [8] Tiene un endoflagelo (flagelo periplásmico) que consta de cuatro polipéptidos principales , una estructura central y una vaina. [9] El flagelo se encuentra dentro del espacio periplásmico y envuelve el cilindro protoplásmico. La membrana externa de T. pallidum tiene el mayor contacto con las células huésped y contiene pocas proteínas transmembrana , lo que limita la antigenicidad , mientras que su membrana citoplasmática está cubierta de lipoproteínas. [3] [10] La función principal de los ligandos treponémicos de la membrana externa es la unión a las células huésped, con relación funcional y antigénica entre ligandos. [11] El género Treponema tiene cintas de filamentos citoplasmáticos citoesqueléticos que recorren la longitud de la célula justo debajo de la membrana citoplasmática.
La membrana externa (MO) de T. pallidum tiene varias características que históricamente han dificultado su investigación. Entre ellas se incluyen detalles como su bajo contenido proteico, su fragilidad y que contiene menos secuencias genéticas relacionadas con otras membranas externas de gramnegativos. [12] Se han logrado avances mediante la secuenciación genómica y modelos computacionales avanzados. Las proteínas de la membrana externa treponémica son factores clave para la patogénesis, la persistencia y las estrategias de evasión inmunológica de la bacteria. El contenido proteico relativamente bajo impide el reconocimiento de antígenos por parte del sistema inmunológico y las proteínas que existen sobresalen de la MO, lo que permite su interacción con el huésped. [12] La reputación de Treponema como un "patógeno oculto" se debe principalmente a esta estructura única de la MO, que sirve para evadir la detección inmunológica. [12]
TP0326 es un ortólogo de la máquina de ensamblaje de barriles β Bam A. El aparato BamA inserta proteínas de membrana externa recién sintetizadas y exportadas en la membrana externa [13].
TP0965 es una proteína fundamental para la fusión de membranas en T. pallidum y se encuentra en el periplasma . [14] TP0965 causa disfunción de la barrera endotelial, un sello distintivo de la patogénesis tardía de la sífilis. [15] Lo hace al reducir la expresión de proteínas de unión estrecha, lo que a su vez aumenta la expresión de moléculas de adhesión y la permeabilidad de las células endoteliales, lo que eventualmente conduce a la interrupción de la capa endotelial . [16]
TP0453 es una proteína de 287 aminoácidos asociada con la membrana interna de la membrana externa del microbio. [14] Esta proteína carece de la extensa estructura de lámina beta que es característica de otras proteínas de membrana y no atraviesa la membrana externa. [17] Se ha planteado la hipótesis de que la función de esta proteína está relacionada con el control de la absorción de nutrientes. [18]
Las proteínas que contienen el dominio de la proteína A de la membrana externa (OmpA) son necesarias para mantener la integridad estructural en las bacterias Gram negativas. Estos dominios contienen sitios de unión de peptidoglicano que crean un "puente estructural entre la capa de peptidoglicano y la membrana externa". [19] Se ha propuesto que la proteína TP0624 encontrada en T. pallidum facilita este enlace estructural, así como las interacciones entre las proteínas de la membrana externa y los dominios correspondientes en la capa delgada de peptidoglicano . [19]
La familia de proteínas repetidas de Treponema (Tpr) son proteínas expresadas durante el proceso de infección. Las Tpr están formadas por un dominio N-terminal conservado, un tramo amino-terminal de unos 50 aminoácidos, una región variable central y un dominio C-terminal conservado. [13] Los diferentes tipos de Tpr incluyen TprA, TprB, TprC, TprD y TprE, pero la variabilidad de TprK es la más relevante debido a las características de escape inmunológico que permite. [20]
La variación del antígeno en TprK está regulada por la conversión génica. De esta manera, los fragmentos de las siete regiones variables (V1–V7) presentes en TprK y los 53 sitios donantes de TprD pueden combinarse para producir nuevas secuencias estructuradas. [21] La variación del antígeno TprK puede ayudar a T. pallidum a evadir una fuerte reacción inmunitaria del huésped y también puede permitir la reinfección de individuos. Esto es posible porque las proteínas recién estructuradas pueden evitar el reconocimiento específico de anticuerpos. [20]
Para introducir una mayor diversidad fenotípica, T. pallidum puede sufrir una variación de fase . Este proceso ocurre principalmente en TprF, TprI, TprG, TprJ y TprL, y consiste en una expansión o contracción reversible de repeticiones poliméricas. Estas variaciones de tamaño pueden ayudar a la bacteria a adaptarse rápidamente a su microambiente, esquivar la respuesta inmunitaria o incluso aumentar la afinidad con su huésped. [21]
En el siglo pasado desde su descubrimiento inicial, el cultivo de bacterias in vitro ha sido difícil. [22] Sin la capacidad de cultivar y mantener las bacterias en un entorno de laboratorio, los descubrimientos sobre su metabolismo y sensibilidad antimicrobiana se vieron muy afectados. [12] { Sin embargo, el cultivo exitoso a largo plazo de T. pallidum in vitro se informó en 2017. [22] Esto se logró utilizando células epiteliales Sf1Ep de conejos, que eran una condición necesaria para la multiplicación y supervivencia continuas del sistema. [23] Se utilizó el medio TpCM-2, una alteración de medios más simples que anteriormente solo producían unas pocas semanas de crecimiento del cultivo. [23] Este éxito fue el resultado de cambiar el medio esencial mínimo (MEM) por CMRL 1066, un medio de cultivo de tejidos complejo. [22] Con el desarrollo, pueden ocurrir nuevos descubrimientos sobre los requisitos de T. pallidum para el crecimiento y la expresión genética y, a su vez, producir investigaciones beneficiosas para el tratamiento y la prevención de la sífilis, fuera de un huésped. [24] Sin embargo, los esfuerzos continuos para cultivar T. pallidum en un cultivo axénico no han tenido éxito, lo que indica que no satisface los postulados de Koch . [25] El desafío probablemente se origina en la fuerte adaptación del organismo a residir en tejido mamífero, lo que resulta en un genoma reducido y deterioros significativos en las funciones metabólicas y biosintéticas. [23]
Los cromosomas de la especie T. pallidum son pequeños, de aproximadamente 1,14 Mbp. Sus secuencias de ADN son idénticas en más del 99,7%. [26] Se determinó que aproximadamente el 92,9% del ADN eran marcos de lectura abiertos , el 55% de los cuales habían predicho funciones biológicas. [3] El genoma de T. pallidum se secuenció por primera vez en 1998. [27] T. pallidum no se puede obtener en un cultivo puro, lo que significa que esta secuenciación jugó un papel importante en llenar los vacíos de comprensión con respecto a las funciones de los microbios. Se descubrió que T. pallidum depende de su huésped para muchas moléculas que generalmente proporcionan las vías biosintéticas, y le faltan genes responsables de codificar enzimas clave en la fosforilación oxidativa y el ciclo del ácido tricarboxílico. [28] El grupo T. pallidum y su genoma reducido es probablemente el resultado de varias adaptaciones, de modo que ya no contiene la capacidad de sintetizar ácidos grasos, ácidos nucleicos y aminoácidos, y en su lugar depende de sus huéspedes mamíferos para estos materiales. [24] La reciente secuenciación de los genomas de varias espiroquetas permite un análisis exhaustivo de las similitudes y diferencias dentro de este filo bacteriano y dentro de la especie. [29] [30] [31] T. pallidum tiene uno de los genomas bacterianos más pequeños y tiene capacidades metabólicas limitadas, lo que refleja su adaptación a través de la reducción del genoma al rico entorno del tejido mamífero. T. pallidum se caracteriza por su forma helicoidal, similar a un sacacorchos. [32] Para evitar que los anticuerpos lo ataquen, la célula tiene pocas proteínas expuestas en la membrana externa. [33] Su cromosoma tiene alrededor de 1000 pares de kilobases y es circular con un promedio de 52,8% G + C. [27] La secuenciación ha revelado un conjunto de 12 proteínas y algunas hemolisinas putativas que son factores de virulencia potenciales de T. pallidum. [34] Se cree que estos factores de virulencia contribuyen a la capacidad de la bacteria de evadir el sistema inmunológico y causar enfermedades. [34]
Las características clínicas de la sífilis, el pian y el bejel se presentan en múltiples etapas que afectan la piel. Las lesiones cutáneas observadas en la etapa temprana duran semanas o meses. Las lesiones cutáneas son altamente infecciosas y las espiroquetas en las lesiones se transmiten por contacto directo. Las lesiones retroceden a medida que se desarrolla la respuesta inmunitaria contra T. pallidum . La etapa latente que resulta puede durar toda la vida en muchos casos. En algunos casos, la enfermedad sale de la latencia y entra en una fase terciaria, en la que se producen lesiones destructivas de la piel, los huesos y el cartílago. A diferencia del pian y el bejel, la sífilis en su etapa terciaria a menudo afecta también el corazón, los ojos y el sistema nervioso. [6]
Treponema pallidum pallidum es una espiroqueta móvil que generalmente se adquiere por contacto sexual cercano , ingresando al huésped a través de brechas en el epitelio escamoso o columnar . El organismo también puede transmitirse a un feto por paso transplacentario durante las últimas etapas del embarazo, dando lugar a la sífilis congénita. [35] La estructura helicoidal de T. p. pallidum le permite moverse en un movimiento de sacacorchos a través de las membranas mucosas o ingresar a rupturas minúsculas en la piel. En las mujeres, la lesión inicial generalmente está en los labios, las paredes de la vagina o el cuello uterino; en los hombres, está en el eje o glande del pene. [1] Accede a los sistemas sanguíneo y linfático del huésped a través del tejido y las membranas mucosas. En casos más graves, puede acceder al huésped infectando los huesos esqueléticos y el sistema nervioso central del cuerpo. [1]
El período de incubación de una infección por T. p. pallidum suele ser de alrededor de 21 días, pero puede variar entre 10 y 90 días. [36]
El agente causal de la enfermedad del pian es el Treponema pallidum pertenue , que se transmite por contacto físico directo entre personas infectadas. [37] A diferencia de la sífilis, una cepa de T. p. pertenue investigada no era transmisible verticalmente en un modelo de conejillo de indias. [38]
Fritz Schaudinn y Erich Hoffmann identificaron por primera vez al Treponema pallidum microscópicamente en chancros sifilíticos en la Charité de Berlín en 1905. [39] Esta bacteria se puede detectar con tinciones especiales, como la tinción de Dieterle . T. pallidum también se detecta mediante serología , incluyendo VDRL no treponémico , reagina plasmática rápida , pruebas de anticuerpos treponémicos ( FTA-ABS ), reacción de inmovilización de T. pallidum y prueba TPHA de sífilis . [40]
A principios de la década de 1940, los modelos de conejo en combinación con el fármaco penicilina permitieron un tratamiento farmacológico a largo plazo. Estos experimentos establecieron las bases que los científicos modernos utilizan para la terapia de la sífilis. La penicilina puede inhibir T. pallidum en 6-8 horas, aunque las células aún permanecen en los ganglios linfáticos y se regeneran. La penicilina no es el único fármaco que se puede utilizar para inhibir T. pallidum ; se puede utilizar cualquier antibiótico β-lactámico o macrólido . [41] La cepa 14 de T. pallidum tiene resistencia incorporada a algunos macrólidos, incluyendo eritromicina y azitromicina . Se cree que la resistencia a los macrólidos en la cepa 14 de T. pallidum se deriva de una mutación de un solo punto que aumentó la habitabilidad del organismo. [42] Muchas de las terapias de tratamiento de la sífilis solo conducen a resultados bacteriostáticos , a menos que se utilicen concentraciones mayores de penicilina para efectos bactericidas . [41] [42] La penicilina es en general el antibiótico más recomendado por los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, ya que muestra los mejores resultados con el uso prolongado. Puede inhibir e incluso matar a T. pallidum en dosis bajas o altas, y cada aumento de concentración es más eficaz. [42]
En 2024 no se dispone de ninguna vacuna contra la sífilis. La membrana externa de T. pallidum tiene muy pocas proteínas de superficie para que un anticuerpo sea eficaz. Los esfuerzos por desarrollar una vacuna segura y eficaz contra la sífilis se han visto obstaculizados por la incertidumbre sobre la importancia relativa de los mecanismos humorales y celulares para la inmunidad protectora, [43] y porque las proteínas de la membrana externa de T. pallidum no se han identificado de forma inequívoca. [44] [45] Por el contrario, algunos de los antígenos conocidos son intracelulares y los anticuerpos son ineficaces contra ellos para eliminar la infección. [46] [47] En el último siglo, se han desarrollado varios prototipos y, si bien ninguno de ellos proporcionó protección contra la infección, algunos impidieron que las bacterias se diseminaran a los órganos distales y promovieron una curación acelerada. [48]