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Palmitoilación

En la palmitoilación, se agrega un grupo palmitoilo (derivado del ácido palmítico , en la imagen de arriba).
Palmitoilación de un residuo de cisteína
A la izquierda, la palmitoilación (en rojo) ancla la anquirina G a la membrana plasmática. A la derecha, primer plano. Residuos de palmitilo en amarillo.
La palmitoilación de la gefirina controla la agrupación de receptores y la plasticidad de las sinapsis GABAérgicas [1]

En biología molecular , la palmitoilación es la unión covalente de ácidos grasos , como el ácido palmítico , a residuos de cisteína ( S -palmitoilación) y con menor frecuencia a residuos de serina y treonina ( O -palmitoilación) de proteínas , que son típicamente proteínas de membrana . [2] La función precisa de la palmitoilación depende de la proteína particular que se considere. La palmitoilación mejora la hidrofobicidad de las proteínas y contribuye a su asociación con la membrana. La palmitoilación también parece desempeñar un papel importante en el tráfico subcelular de proteínas entre compartimentos de membrana, [3] así como en la modulación de las interacciones proteína-proteína . [4]

A diferencia de la prenilación y la miristoilación , la palmitoilación suele ser reversible (porque el enlace entre el ácido palmítico y la proteína suele ser un enlace tioéster ). La reacción inversa en las células de mamíferos es catalizada por las acil-proteína tioesterasas (APT) en el citosol y las palmitoil-proteína tioesterasas en los lisosomas . Debido a que la palmitoilación es un proceso dinámico y postraduccional , se cree que la célula lo utiliza para alterar la localización subcelular, las interacciones proteína-proteína o las capacidades de unión de una proteína.

Un ejemplo de una proteína que sufre palmitoilación es la hemaglutinina , una glicoproteína de membrana utilizada por la gripe para unirse a los receptores de la célula huésped. [5] En los últimos años se han caracterizado los ciclos de palmitoilación de una amplia gama de enzimas , incluidas H-Ras , Gsα , el receptor β2-adrenérgico y la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). En la transducción de señales a través de la proteína G, la palmitoilación de la subunidad α, la prenilación de la subunidad γ y la miristoilación participan en la fijación de la proteína G a la superficie interna de la membrana plasmática para que la proteína G pueda interactuar con su receptor. [6]

Mecanismo

La S-palmitoilación se realiza generalmente en proteínas con el dominio DHHC . Existen excepciones en reacciones no enzimáticas. La acil-proteína tioesterasa (APT) cataliza la reacción inversa. [7] Otros grupos acilo como el estearato (C18:0) o el oleato (C18:1) también se aceptan con frecuencia, más en proteínas vegetales y virales, lo que hace que la S-acilación sea un nombre más útil. [8] [9]

Se han determinado varias estructuras del dominio DHHC mediante cristalografía de rayos X. Contiene una tríada catalítica dispuesta linealmente de Asp153, His154 y Cys156. Funciona mediante un mecanismo de ping-pong , donde la cisteína ataca al acil-CoA para formar un DHHC S-acilado, y luego el grupo acilo se transfiere al sustrato. Existen enzimas DHHR, y esta (así como algunas enzimas DHHC) pueden utilizar en su lugar un mecanismo complejo ternario . [10]

Un inhibidor de la S-palmitoilación por DHHC es el 2-bromopalmitato (2-BP). El 2-BP es un inhibidor no específico que también detiene muchas otras enzimas procesadoras de lípidos. [7]

El palmitoiloma

Un metaanálisis de 15 estudios produjo un compendio de aproximadamente 2000 proteínas de mamíferos que están palmitoiladas. Las asociaciones más importantes del palmitoiloma se dan con cánceres y trastornos del sistema nervioso . Aproximadamente el 40% de las proteínas sinápticas se encontraron en el palmitoiloma. [11]

Función biológica

Presentación del sustrato

La palmitoilación media la afinidad de una proteína por las balsas lipídicas y facilita la agrupación de proteínas. [12] La agrupación puede aumentar la proximidad de dos moléculas. Alternativamente, la agrupación puede secuestrar una proteína lejos de un sustrato. Por ejemplo, la palmitoilación de la fosfolipasa D (PLD) secuestra la enzima lejos de su sustrato fosfatidilcolina. Cuando los niveles de colesterol disminuyen o los niveles de PIP2 aumentan, la localización mediada por palmitato se interrumpe, la enzima se desplaza a PIP2 donde encuentra su sustrato y se activa mediante la presentación del sustrato . [13] [14] [15]

Anestesia general

La palmitoilación es necesaria para la inactivación de la anestesia, induciendo los canales de potasio y la localización de GABA A R en las sinapsis. Los anestésicos compiten con el palmitato en lípidos ordenados y esta liberación da lugar a un componente de la anestesia mediada por membrana . Por ejemplo, el canal de anestesia TREK-1 se activa por el desplazamiento del anestésico de los lípidos GM1. [16] El sitio de palmitoilación es específico para el palmitato sobre la prenilación. Sin embargo, los anestésicos parecen competir de forma no específica. Esta competencia no selectiva del anestésico con el palmitato probablemente da lugar a la correlación de Myer-Overton .

Formación de sinapsis

Los científicos han apreciado la importancia de unir largas cadenas hidrofóbicas a proteínas específicas en las vías de señalización celular. Un buen ejemplo de su importancia es la agrupación de proteínas en la sinapsis. Un mediador importante de la agrupación de proteínas en la sinapsis es la proteína de densidad postsináptica (95 kD) PSD-95 . Cuando esta proteína se palmitoilada, se restringe a la membrana. Esta restricción a la membrana le permite unirse a los canales iónicos y agruparlos en la membrana postsináptica . Además, en la neurona presináptica, la palmitoilación de SNAP-25 la dirige a dividirse en la membrana celular [17] y permite que el complejo SNARE se disocie durante la fusión de vesículas. Esto proporciona un papel para la palmitoilación en la regulación de la liberación de neurotransmisores . [18]

La palmitoilación de la delta catenina parece coordinar cambios dependientes de la actividad en las moléculas de adhesión sináptica, la estructura de la sinapsis y las localizaciones de los receptores que están involucrados en la formación de la memoria. [19]

Se ha informado que la palmitoilación de la gefirina influye en las sinapsis GABAérgicas . [1]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Dejanovic B, Semtner M, Ebert S, Lamkemeyer T, Neuser F, Lüscher B, Meier JC, Schwarz G (julio de 2014). "La palmitoilación de la gefirina controla la agrupación de receptores y la plasticidad de las sinapsis GABAérgicas". PLOS Biology . 12 (7): e1001908. doi : 10.1371/journal.pbio.1001908 . PMC  4099074 . PMID  25025157.
  2. ^ Linder, ME, "Modificación reversible de proteínas con ácidos grasos unidos a tioésteres", Protein Lipidation , F. Tamanoi y DS Sigman, eds., págs. 215-40 (San Diego, CA: Academic Press, 2000).
  3. ^ Rocks O, Peyker A, Kahms M, Verveer PJ, Koerner C, Lumbierres M, Kuhlmann J, Waldmann H, Wittinghofer A, Bastiaens PI (2005). "Un ciclo de acilación regula la localización y la actividad de las isoformas de Ras palmitoiladas". Science . 307 (5716): 1746–1752. Bibcode :2005Sci...307.1746R. doi :10.1126/science.1105654. PMID  15705808. S2CID  12408991.
  4. ^ Basu, J., "Palmitilación de proteínas y modulación dinámica de la función proteica", Current Science , vol. 87, n.º 2, págs. 212-17 (25 de julio de 2004), http://www.ias.ac.in/currsci/jul252004/contents.htm
  5. ^ Palese, Peter; García-Sastre, Adolfo (1999). "VIRUS DE LA INFLUENZA (ORTHOMYXOVIRIDAE) | Biología molecular". Enciclopedia de Virología . págs. 830–836. doi :10.1006/rwvi.1999.0157. ISBN 9780122270307. Archivado desde el original el 12 de septiembre de 2012.
  6. ^ Wall, MA; Coleman, DE; Lee, E; Iñiguez-Lluhi, JA; Posner, BA; Gilman, AG; Sprang, SR (15 de diciembre de 1995). "La estructura del heterotrímero de proteína G Gi alfa 1 beta 1 gamma 2". Cell . 83 (6): 1047–58. doi : 10.1016/0092-8674(95)90220-1 . PMID  8521505.
  7. ^ ab Lanyon-Hogg, T., Faronato, M., Serwa, RA y Tate, EW (2017). Acilación dinámica de proteínas: nuevos sustratos, mecanismos y dianas farmacológicas. Tendencias en ciencias bioquímicas, 42(7), 566–581. doi:10.1016/j.tibs.2017.04.004
  8. ^ Li, Y; Qi, B (2017). "Progreso hacia la comprensión de la S-acilación de proteínas: prospectiva en plantas". Frontiers in Plant Science . 8 : 346. doi : 10.3389/fpls.2017.00346 . PMC 5364179 . PMID  28392791. 
  9. ^ "Proteolípidos - proteínas modificadas por unión covalente a lípidos - proteínas N-miristoiladas, S-palmitoiladas, preniladas, grelina, proteínas hedgehog". www.lipidmaps.org.co.uk . Consultado el 19 de julio de 2021 .
  10. ^ Rana, MS; Lee, CJ; Banerjee, A (28 de febrero de 2019). "El mecanismo molecular de las aciltransferasas de la proteína DHHC". Biochemical Society Transactions . 47 (1): 157–167. doi :10.1042/BST20180429. PMID  30559274. S2CID  56175691.
  11. ^ Sanders SS, Martin DD, Butland SL, Lavallée-Adam M, Calzolari D, Kay C, Yates JR, Hayden MR (agosto de 2015). "La curación del palmitoiloma de los mamíferos indica un papel fundamental para la palmitoilación en enfermedades y trastornos del sistema nervioso y cánceres". PLOS Computational Biology . 11 (8): e1004405. Bibcode :2015PLSCB..11E4405S. doi : 10.1371/journal.pcbi.1004405 . PMC 4537140 . PMID  26275289. 
  12. ^ Levental, I.; Lingwood, D.; Grzybek, M.; Coskun, U.; Simons, K. (3 de diciembre de 2010). "La palmitoilación regula la afinidad de la balsa para la mayoría de las proteínas balsa integrales". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 107 (51): 22050–22054. Bibcode :2010PNAS..10722050L. doi : 10.1073/pnas.1016184107 . PMC 3009825 . PMID  21131568. 
  13. ^ Petersen, EN; Chung, HW; Nayebosadri, A; Hansen, SB (15 de diciembre de 2016). "La disrupción cinética de las balsas lipídicas es un mecanosensor para la fosfolipasa D". Nature Communications . 7 : 13873. Bibcode :2016NatCo...713873P. doi :10.1038/ncomms13873. PMC 5171650 . PMID  27976674. 
  14. ^ Robinson, CV; Rohacs, T; Hansen, SB (septiembre de 2019). "Herramientas para comprender la regulación lipídica a nanoescala de los canales iónicos". Tendencias en ciencias bioquímicas . 44 (9): 795–806. doi :10.1016/j.tibs.2019.04.001. PMC 6729126 . PMID  31060927. 
  15. ^ Petersen, EN; Pavel, MA; Wang, H; Hansen, SB (28 de octubre de 2019). "Interrupción de la localización mediada por palmitato; una vía compartida de activación de fuerza y ​​anestésica de los canales TREK-1". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1862 (1): 183091. doi :10.1016/j.bbamem.2019.183091. PMC 6907892 . PMID  31672538. 
  16. ^ Pavel, Mahmud Arif; Petersen, E. Nicholas; Wang, Hao; Lerner, Richard A.; Hansen, Scott B. (16 de junio de 2020). "Estudios sobre el mecanismo de la anestesia general". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 117 (24): 13757–13766. doi : 10.1073/pnas.2004259117 . PMC 7306821 . 
  17. ^ Greaves, Jennifer (marzo de 2011). "La palmitoilación diferencial regula la formación de patrones intracelulares de SNAP25". Journal of Cell Science . 124 (8): 1351–1360. doi :10.1242/jcs.079095. PMC 3065388 . PMID  21429935. 
  18. ^ "Mecanismos moleculares de la sinaptogénesis". Editado por Alexander Dityatev y Alaa El-Husseini. Springer: Nueva York, NY. 2006. Págs. 72-75.
  19. ^ Brigidi GS, Sun Y, Beccano-Kelly D, Pitman K, Jobasser M, Borgland SL, Milnerwood AJ, Bamji SX (23 de enero de 2014). "La palmitoilación de [delta]-catenina por DHHC5 media la plasticidad sináptica inducida por la actividad". Nature Neuroscience . 17 (4): 522–532. doi :10.1038/nn.3657. PMC 5025286 . PMID  24562000. 

Lectura adicional

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