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Linfoma difuso de células B grandes asociado con inflamación crónica

El linfoma difuso de células B grandes asociado con inflamación crónica ( DLBCL-CI ) es un subtipo de los linfomas difusos de células B grandes y una forma rara de las enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr , es decir, afecciones en las que los linfocitos infectados con el virus de Epstein-Barr (VEB) proliferan excesivamente en uno o más tejidos. El VEB infecta a ~95% de la población mundial y no causa síntomas , presenta síntomas menores no específicos o mononucleosis infecciosa . Luego, el virus entra en una fase de latencia en la que el individuo infectado se convierte en portador asintomático del virus de por vida. Algunas semanas, meses, años o décadas después, una fracción muy pequeña de estos portadores, en particular aquellos con inmunodeficiencia , desarrollan cualquiera de las diversas enfermedades benignas o malignas asociadas al VEB. [1]

Las enfermedades asociadas al VEB incluyen: 1) algunos casos de trastornos no linfoproliferativos como el síndrome de Alicia en el país de las maravillas , [2] ataxia cerebelosa , particularmente casos infantiles de este trastorno , [3] y dos enfermedades autoinmunes , esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico ; [4] [5] [6] [7] 2) cánceres no linfoides como el cáncer gástrico EBV+ , [8] la mayoría, si no todos, los casos de cáncer nasofaríngeo y algunos casos de sarcoma de tejidos blandos y leiomiosarcoma ; [9] y 3) Enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr, como la infección crónica activa por VEB , la linfohistiocitosis hemofagocítica VEB+ , el linfoma de Burkitt VEB+ , [1] el linfoma de Hodgkin VEB+ , [10] y los linfomas difusos de células B grandes VEB+ que incluyen como subtipo el DLBCL-CI . [1]

El DLBCL-CI es una neoplasia maligna altamente agresiva que afecta con mayor frecuencia a varones de edad avanzada. En esta enfermedad, los linfocitos B infectados por EBV ubicados en sitios de inflamación crónica que están aislados del sistema inmunológico proliferan excesivamente, adquieren cambios genéticos promalignos y finalmente forman una masa tumoral. La forma históricamente más común de DLBCL-CI, a menudo denominada linfoma asociado a piotórax (PAL), ejemplifica esta enfermedad. El PAL se desarrolla en cavidades pleurales muy inflamadas puede años después de que se induzca médicamente un neumotórax para colapsar un lóbulo o todo el pulmón para tratar la pleuresía [11] causada por una condición inflamatoria incontrolable de otro modo, generalmente (es decir, ~80% de todos los casos de PAT [12] ) tuberculosis pulmonar . Se cree que la cavidad pleural y el pus inflamatorio dentro de ella protegen a las células B infectadas por EBV del ataque inmunológico. Dada la disminución de la incidencia de tuberculosis pleural crónica y el abandono virtual del neumotórax terapéutico para tratar la inflamación pleural crónica, la PAT es rara en la actualidad. Actualmente, el DLBCL-CI se diagnostica en otros sitios de inflamación crónica que están o parecen estar secuestrados del sistema inmunológico, como articulaciones y huesos infectados o áreas dentro y alrededor de cuerpos extraños . [13]

En 2017, la Organización Mundial de la Salud incluyó provisionalmente al linfoma difuso de células B grandes asociado a fibrina (FA-DLBCL) como una forma de DLBCL-CI. [13] Similar al DLBCL-CI, el FA-DLBCL es un linfoma difuso de células B grandes que surge en sitios secuestrados inmunológicamente (p. ej., cavidades corporales , cuerpos extraños). Sin embargo, a diferencia del DLBCL-CI, el FA-DLBCL se desarrolla más comúnmente en sitios donde la fibrina , un producto de degradación del factor de coagulación sanguínea , fibrinógeno , se forma y se deposita en los tejidos anormales en las cavidades corporales o alrededor de cuerpos extraños. El FA-DLBCL también se diferencia del DLBCLCI en que generalmente se presenta como infiltrados en lugar de tumores y es una enfermedad mucho menos agresiva y en muchos casos relativamente benigna. [14] Aquí, se considera en el diagnóstico diferencial del DLBCL-CI y se describe con más detalle en otra parte (ver linfoma difuso de células B grandes asociado a fibrina ).

Presentación

Las personas que presentan la forma PAL de DLBCL-CI generalmente han sido hombres de edad avanzada (ratio hombre-mujer 4:1 [15] a 12:1 [16] ) con una edad media de 67 años (rango 46-86 años). [12] La mayoría de estas personas han sido japonesas con una larga historia (mediana 37 años) de piotórax debido a tuberculosis tratada previamente con un neumotórax. [16] Sin embargo, se han reportado casos poco comunes de PAT en países occidentales, en personas no japonesas, en personas que no estaban amenazadas con un neumotórax y/o en personas que tenían otras causas distintas a la tuberculosis para su piotórax. [17] Los pacientes con PAL comúnmente presentan dolor de espalda [12] y/o dolor en el pecho, tos, fiebre, dificultad para respirar y evidencia radiológica de un tumor en el espacio pleural [16] que puede ser muy grande. [15] El tumor puede extenderse a la pared torácica, las costillas, el tejido pulmonar, los ganglios linfáticos del mediastino y el diafragma [15] pero por lo general no se ha diseminado más allá de estas áreas, es decir, los exámenes de la sangre periférica, la médula ósea y los ganglios linfáticos distales generalmente no muestran evidencia de la enfermedad. [12] Los individuos con formas no PAL de DLBCL-CI presentan crecimientos tumorales en o alrededor de infecciones óseas, úlceras cutáneas , úlceras venosas , implantes metálicos , válvulas cardíacas artificiales , [15] dispositivos intrauterinos de control de la natalidad y malla quirúrgica implantada . [16] La presentación de estos casos es similar a la de PAL: los individuos afectados son con mayor frecuencia hombres de mediana edad o ancianos que tienen una historia de inflamación de larga data (casi siempre >10 años), han desarrollado recientemente dolor e hinchazón localizada y en el examen radiológico tienen una masa tumoral discreta, a veces grande, en el sitio afectado. [15]

Patogenesia

El DLBCL-CI se desarrolla en espacios cerrados que están o pueden estar secuestrados del sistema inmunológico ; estos espacios permiten la supervivencia y el crecimiento de las células cancerosas porque están aisladas de la circulación y tienen disminuciones en varios componentes del sistema inmunológico, como las células T citotóxicas . [14] Las células B neoplásicas en estos espacios portan el virus EBV en latencia de etapa III (ver Infecciones de latencia de EBV ) y, por lo tanto, expresan los siguientes productos virales: [1] 1) Antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr 2 (EBNA-2) (una proteína que estimula a las células infectadas para que produzcan >300 productos genéticos, algunos de los cuales, [1] por ejemplo, el producto proteico del protooncogén MYC , Myc, promueven la proliferación, supervivencia y malignidad de estas células); [18] 2) dos pequeños ARN codificados por el virus de Epstein-Barr , EBER 1 y 2, que hacen que las células infectadas produzcan interleucina 6 (una proteína que estimula la proliferación de estas células) e interleucina 10 (una proteína que ayuda a estas células a evitar el ataque de las células T citotóxicas del huésped [1] y también bloquea sus respuestas de apoptosis prolongando así su supervivencia); [16] y 3) LMP1 , una proteína que regula la maduración de las células infectadas y promueve su expresión de NF-κB y BCL2 (que son proteínas de señalización celular que bloquean las respuestas de apoptosis de las células infectadas y estimulan su proliferación). [18] Las células neoplásicas en esta enfermedad también muestran mutaciones en su gen supresor de tumores p53 , eliminación del gen TNFAIP3 (cuya proteína producto inhibe la activación de NF-κB) y anomalías en la expresión de otros genes. [17] Por lo tanto, el DLBCL-CI parece ser un linfoma que es impulsado por cambios inducidos por EBV en la expresión de varios genes que regulan el comportamiento maligno de las células B que infecta. [12] El desarrollo y la progresión de esta enfermedad dependen de su desarrollo en un entorno que brinde protección del sistema inmunológico. [14] Y, las células B neoplásicas en esta enfermedad son células B activadas (es decir, ABC). [15] Los subtipos de DLBCL causados ​​por ABC son mucho más agresivos que los causados ​​por otros tipos de células B, es decir, células B del centro germinal (GBC) o células B no clasificables. La base ABC del DLBCL-CI probablemente contribuye a su agresividad. [15]

Diagnóstico

El diagnóstico de DLBCL-CI depende en gran medida de la historia del paciente, la presencia de un tumor con la histología apropiada y la evidencia que indica infección por VEB. El paciente debe tener antecedentes de inflamación crónica a largo plazo en un sitio que se sabe o se piensa que está secuestrado del sistema inmunológico, como el espacio pleural, la úlcera cutánea o un cuerpo extraño. [15] Las lesiones, que generalmente son tumorales en lugar de infiltrativas, deben consistir en células grandes que se asemejan a centroblastos , inmunoblastos o, con menos frecuencia, anaplásicas (es decir, poco diferenciadas ), células que están dispuestas en un patrón difuso. La mayoría de estas células grandes deben ser células B, identificadas por su expresión de proteínas marcadoras de células B (p. ej. , CD20 , CD79a , PAX5 e IRF4 ) mediante métodos de inmunotinción . [12] Estas células a menudo muestran mutaciones en el gen P53 , sobreexpresión de la proteína Myc y eliminación del gen TNFAIP3 y en todos los casos deben mostrar evidencia de infección por EBV, como se determina más comúnmente detectando la expresión del producto de microARN de este virus , EBER-1, mediante análisis de reacción en cadena de la polimerasa . [15] Por lo general, las células neoplásicas se identifican como ABC en lugar de GBC o células no clasificables mediante el perfil de expresión genética . [15] Además de las células B neoplásicas, estas lesiones a menudo contienen glóbulos blancos no neoplásicos, como linfocitos T , [15] plasmocitos y/o células similares a plasmavítas. [12] El fondo del tejido en estas lesiones generalmente muestra engrosamiento fibroso. [12]

Diagnóstico diferencial

El DLBCL-CI debe diferenciarse del linfoma difuso de células B grandes asociado a fibrina (FA-DLBCL) y del linfoma difuso de células B grandes positivo al virus de Epstein-Barr, no especificado de otra manera (EBV+ DLBCL, NOS).

Tratamiento

Si bien el DLBCL-CI es una neoplasia maligna agresiva, su tratamiento, particularmente en la enfermedad localizada, debe incluir esfuerzos para eliminar sus causas inflamatorias subyacentes. [23] Por ejemplo, la PAL es una forma particularmente agresiva de DLBCL-CI. [13] No obstante, la extirpación quirúrgica del tumor pleural trata eficazmente los pocos casos en los que está muy localizado y es de bajo grado. [16] Históricamente, los casos graves de PAL se han tratado con regímenes de quimioterapia como CHOP (es decir, ciclofosfamida , hidroxidoxorrubicina , vincristina y prednisona ); las tasas de supervivencia general con este régimen han sido bajas, por ejemplo, ~21% después de 5 años. [24] Más recientemente, la PAL se ha tratado con el régimen de inmunoquimioterapia de R-CHOP, es decir, CHOP más el agente inmunoterapéutico , rituximab . [25] [26] El rituximab es un anticuerpo monoclonal comercial que se une a la proteína de la superficie celular CD20 en las células B para dirigirlas al ataque del sistema inmunológico adaptativo del huésped . La adición de rituximab a regímenes de quimioterapia como CHOP ha mejorado en gran medida el pronóstico de la mayoría de las variantes de DLBCL [22] y ha mejorado modestamente el resultado en pacientes con linfoma difuso de células B grandes positivo para el virus de Epstein-Barr, variante no especificada de DLBCL. [27] [28] Hay muy pocos informes sobre el tratamiento de formas no PAL de DLBCL-CI para hacer recomendaciones, aunque el régimen R-CHOP se está utilizando como tratamiento de primera línea para casos graves de DLBCL-CI que no son PAT. [29] [25] El régimen R-CHOP o un régimen inmunoquimioterapéutico similar (por ejemplo, EPOCH , es decir, rituximab más etopósido , prednisolona, ​​oncovina, ciclofosfamida e hidroxidaunorrubicina) puede resultar útil para el tratamiento de DLBCL-CI. [23] [29] [30] [31]

Nuevos estudios de tratamiento

Se ha finalizado el reclutamiento de participantes para un ensayo clínico de fase II intervencionista que prueba la eficacia y seguridad de R-CHOP frente a R-CHOP más lenalidomida (mecanismo de acción poco claro) en 570 participantes no tratados previamente con diversas formas de DLBCL, incluido DLBCL-IC. La fecha estimada de finalización del estudio es el 3 de agosto de 2022. [32]

Un ensayo clínico de fase II está reclutando individuos para estudiar qué tan bien funciona nivolumab con o sin varlilumab en el tratamiento de pacientes con linfomas agresivos de células B, incluido el DLBCL-CI, que han regresado o no responden a la inmunoterapia con cualquiera de estos anticuerpos monoclonales. [33]

En un ensayo clínico de fase I se están reclutando individuos para estudiar los efectos secundarios y la eficacia de las células T con receptores de antígenos quiméricos CD19/CD22 (es decir, se obtienen células T de un donante, se diseñan para atacar las células que expresan CD19 o CD22 y luego se inyectan nuevamente en el donante) cuando se administran junto con quimioterapia para tratar a pacientes con DLBCL, incluido DLBCL-CI, o leucemia linfoblástica aguda de células B. Solo los individuos cuyas células B neoplásicas expresan la proteína de superficie celular CD19 son elegibles para participar en este estudio. [34]

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