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CD20

El antígeno de linfocitos B CD20 o CD20 es una molécula de superficie de células de linfocitos B.

Es una proteína no glicosilada de 33-37 kDa . CD20 se expresa en la superficie de las células B de la fase pre-B, la expresión se pierde en las células plasmáticas terminalmente diferenciadas . [5] [6]

CD20 se utiliza como objetivo terapéutico de neoplasias malignas de células B y enfermedades autoinmunes. [6]

Gene

En humanos, CD20 está codificado por el gen MS4A1 localizado en 11q12. [7] [8]

El gen tiene 16 kpb de largo y consta de 8 exones. Hay al menos 3 transcripciones de ARNm (resultantes de empalme alternativo ), que se traducen todas en un producto proteico CD20 de longitud completa idéntico. [6] [8] Las variantes 1 y 2 están mal traducidas debido a marcos de lectura abiertos inhibidores en sentido ascendente y estructuras de tallo-bucle dentro de sus regiones 5' no traducidas . La abundancia relativa de la variante 3 competente para la traducción, a diferencia de las variantes 1 y 2 mal traducidas, puede ser un determinante clave de los niveles de CD20 en células B humanas normales y malignas y sus respuestas a las inmunoterapias dirigidas por CD20 . [9]

El gen MS4A1 es miembro de la familia de genes 4A que atraviesan la membrana . Los miembros de esta naciente familia de proteínas se caracterizan por características estructurales comunes y límites de empalme de intrón / exón similares y muestran patrones de expresión únicos entre las células hematopoyéticas y los tejidos no linfoides. [8]

Estructura

CD20 es una proteína transmembrana que consta de cuatro dominios transmembrana hidrofóbicos , un dominio intracelular y dos bucles extracelulares. Hay tres formas diferentes de CD20 según la fosforilación variable.

CD20 se encuentra en la superficie celular como oligómeros homodiméricos y homotetraméricos. Está asociado con otras proteínas de la superficie celular y citoplasmáticas conectadas a la transducción de señales ( CD53 , CD81 , CD82 ).

También se sabe que CD20 está acoplado físicamente al complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHCII), CD40 y al receptor de células B (BCR). [6]

Función

La función biológica de CD20 así como su ligando natural no está completamente aclarada. [6] [10]

La eliminación de CD20 en ratones no afecta la diferenciación de células B, el cambio de isotipo, la maduración, la proliferación o la localización de tejidos. Sin embargo, los ratones CD20-/- muestran respuestas de inmunidad humoral disminuidas tanto de manera dependiente como independiente de las células T. [6]

Los estudios funcionales sugieren que se requiere la molécula CD20 para una señalización BCR eficiente. Posiblemente actúe como un canal de calcio (CD20 tiene similitudes estructurales con algunos canales iónicos conocidos ) o esté directamente conectado al flujo de calcio.

No se comprende completamente si otras vías moleculares o interacciones entre células B y T podrían verse afectadas por los niveles de CD20 en la superficie de las células B. [6] [11]

Expresión

CD20 se expresa en todas las etapas del desarrollo de las células B, desde las células pre-B en la médula ósea hasta las células inmaduras, vírgenes , maduras y de memoria en los tejidos linfoides y la sangre. La expresión se pierde en los blastos plasmáticos y las células plasmáticas . [12] [13]

CD20 es un marcador de neoplasias malignas de células B. Se encuentra en los linfomas de células B , la leucemia de células pilosas , la leucemia linfocítica crónica de células B y las células madre del cáncer de melanoma . [14]

La inmunohistoquímica se puede utilizar para determinar la presencia de CD20 en células en secciones de tejido histológico . Debido a que CD20 permanece presente en las células de la mayoría de las neoplasias de células B y está ausente en neoplasias de células T de apariencia similar , puede ser muy útil en el diagnóstico de afecciones como los linfomas y las leucemias de células B.

Sin embargo, la presencia o ausencia de CD20 en dichos tumores no es relevante para el pronóstico, siendo la progresión de la enfermedad prácticamente la misma en ambos casos. A veces también se encuentran células CD20 positivas en casos de enfermedad de Hodgkins , mieloma y timoma . [15]

Aunque las células B representan la mayoría de las células CD20+, un subconjunto de células T CD3+ también expresa CD20. Las células T CD20+ son en su mayoría células T efectoras de memoria CD8+ con características proinflamatorias. Es necesario seguir trabajando para comprender la contribución de estas células a las respuestas inmunitarias. [dieciséis]

Anticuerpos monoclonales anti-CD20

Dirigirse a la molécula CD20 es una forma muy eficaz de agotar las poblaciones de células B. [11] Por lo tanto, los anticuerpos monoclonales (mAb) anti-CD20 desempeñan un papel crucial en el tratamiento de las neoplasias malignas de células B , así como en algunas enfermedades inflamatorias y autoinmunes . El primer mAb anti-CD20 aprobado por la FDA en 1997 fue Rituximab , lo que marcó una nueva época en hematooncología .

Las ventajas del CD20 como diana terapéutica son:

Mecanismo

El mecanismo de acción de los efectos anti-CD20 incluye: [11] [17]

En la práctica clínica

Ejemplos de mAb anti-CD20 y su estado de aprobación: [17]

CD20 es el objetivo de los mAb rituximab , ocrelizumab , obinutuzumab , ofatumumab , ibritumomab tiuxetan , tositumomab y ublituximab , que son todos agentes activos en el tratamiento de todos los linfomas de células B , leucemias y enfermedades autoinmunes mediadas por células B.

El mAB anti-CD20 ofatumumab ( Genmab ) fue aprobado por la FDA en octubre de 2009 para la leucemia linfocítica crónica .

El mAB anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva) fue aprobado por la FDA en noviembre de 2013 para la leucemia linfocítica crónica .

Ocrelizumab fue aprobado por la FDA en marzo de 2017 para la esclerosis múltiple como el primer tratamiento de la forma primaria progresiva de EM. Los ensayos clínicos en artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico se interrumpieron en 2010 debido a un riesgo de seguridad relacionado con una infección. [18]

Aunque los ensayos de fase II para el uso de Rituximab en la encefalomielitis miálgica mostraron resultados prometedores, estos no pudieron replicarse en un ensayo controlado aleatorio de gran tamaño [19] y los resultados preliminares de un ensayo de fase III fueron negativos. [20]

Otras terapias con anticuerpos anti-CD20 en desarrollo (ensayos clínicos de fase II o III en 2008) incluyen:

Significación clínica

Diabetes mellitus

Se ha determinado un vínculo entre las células B del sistema inmunológico y la diabetes mellitus . [23]

En los casos de obesidad , la presencia de tejidos grasos que rodean los principales sistemas de órganos del cuerpo provoca necrosis celular e insensibilidad a la insulina a lo largo del límite entre ellos. Con el tiempo, el contenido de las células grasas que, de otro modo, habrían sido digeridos por la insulina, pasan al torrente sanguíneo. Una respuesta inflamatoria que moviliza tanto las células T como las B da como resultado la creación de anticuerpos contra estas células, lo que hace que respondan menos a la insulina mediante un mecanismo aún desconocido y promueve la hipertensión , la hipertrigliceridemia y la arteriosclerosis , características distintivas del síndrome metabólico. .

Los ratones obesos a los que se les administraron anticuerpos CD-20 anti-células B, sin embargo, no respondieron menos a la insulina y, como resultado, no desarrollaron diabetes mellitus ni síndrome metabólico, siendo el mecanismo propuesto que los anticuerpos anti-CD20 convirtieron los anticuerpos de las células T en anticuerpos anti-CD20. disfuncional y, por lo tanto, incapaz de causar insensibilidad a la insulina mediante una respuesta autoinmune modulada por anticuerpos de células B. La protección proporcionada por el anti-CD-20 duró aproximadamente cuarenta días (el tiempo que tarda el cuerpo en reponer su suministro de células B), después de los cuales fue necesaria la repetición para restaurarla. Por lo tanto, se ha argumentado que la diabetes mellitus debe reclasificarse como una enfermedad autoinmune en lugar de puramente metabólica y centrar su tratamiento en la modulación del sistema inmunológico. [24]

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos