La vía clásica del complemento es una de las tres vías que activan el sistema del complemento , que forma parte del sistema inmunitario . La vía clásica del complemento se inicia mediante complejos antígeno-anticuerpo con los isotipos de anticuerpos IgG e IgM . [1] [2]
Tras la activación, se reclutan una serie de proteínas para generar la convertasa C3 (C4b2b, históricamente denominada C4b2a), que escinde la proteína C3 . El componente C3b del C3 escindido se une a la convertasa C3 (C4b2b) para generar la convertasa C5 (C4b2b3b), que escinde la proteína C5 . Los productos escindidos atraen a los fagocitos al sitio de la infección y marcan las células diana para su eliminación por fagocitosis. Además, la convertasa C5 inicia la fase terminal del sistema del complemento, lo que conduce al ensamblaje del complejo de ataque de membrana ( MAC ). El complejo de ataque de membrana crea un poro en la membrana de la célula diana, lo que induce la lisis y la muerte celular. [2] [3]
La vía clásica del complemento también puede ser activada por células apoptóticas , células necróticas y proteínas de fase aguda . [1] [3] [4]
La vía clásica se distingue de las demás vías del complemento por sus desencadenantes de activación y secuencia de cascada únicos. La activación de la vía del complemento a través de la vía clásica, de la lectina o alternativa del complemento va seguida de una cascada de reacciones que finalmente conducen al complejo de ataque a la membrana.
La vía clásica del complemento puede iniciarse mediante la unión de complejos antígeno-anticuerpo a la proteína C1q . Las regiones globulares de C1q reconocen y se unen a la región Fc de los isotipos de anticuerpos IgG o IgM. [2] Estas regiones globulares de C1q también pueden unirse a proteínas de superficie bacterianas y virales, células apoptóticas y proteínas de fase aguda. [5] En ausencia de estos factores de activación, C1q es parte del complejo C1 inactivo que consta de seis moléculas de C1q, dos moléculas de C1r y dos moléculas de C1s . [1] [4]
La unión de C1q con la superficie del patógeno o con el complejo inmune antígeno-anticuerpo conduce a cambios conformacionales y a la activación de la serina proteasa C1r. La C1r activada escinde y activa la serina proteasa C1s. [3] [4] La C1s activada escinde C4 en C4a y C4b.
El C4b recién formado no puede permanecer activado, ya que se revela un enlace tioéster altamente reactivo una vez que se ha escindido el C4. El enlace tioéster se escinde con agua, lo que da como resultado su escisión que desactiva permanentemente la molécula C4b. Como resultado de esto, el C4b se limita a unirse solo a las superficies de los patógenos. Experimentaría una desactivación rápida en el tiempo que tarda en viajar desde el origen de la activación donde C1q está complejado con un complejo inmune antígeno-anticuerpo (CI) o donde C1q está unido directamente a la superficie de los patógenos. [6]
El C4b unido a la superficie actúa como un receptor para la unión de C2. [6] La unión de C2 y C4b da como resultado que C2 sea escindido por C1 en C2a y C2b. C2b se difunde en el plasma como un mediador inflamatorio proteico mientras que C2a permanece unido a C4b, formando la C3-convertasa (C4b2a). La función de la C3-convertasa unida a la membrana es la escisión de muchas moléculas de C3 en C3a y C3b. C3a es un fragmento más pequeño de C3 y es un potente mediador inflamatorio.
El C3b puede actuar como una opsonina. El C3b es muy similar al C4 tanto en estructura como en función, y también tiene un enlace tioéster que lo obliga a unirse al nucleófilo de superficie del activador (es decir, el patógeno o el IC). Los fagocitos tienen receptores para el C3b y, como resultado de la unión receptor-ligando, pueden reconocer y engullir más fácilmente las moléculas patógenas. Mientras que la anafilatoxina C3a interactúa con su receptor C3a (C3aR) para reclutar leucocitos, el C3b contribuye a una mayor activación del complemento. [1] [3]
C3b se une a la convertasa C3 (C4b2b) para formar la convertasa C5 (C4b2b3b). La convertasa C5 luego escinde C5 en C5a y C5b. [3] Al igual que C3a, C5a también es una anafilatoxina que interactúa con su receptor C5a cognado (C5aR) para atraer leucocitos. [1] Las interacciones posteriores entre C5b y otros componentes terminales C6, C7, C8 y C9 forman el complejo de ataque de membrana o el complejo C5b-9 que forma poros en las membranas de las células objetivo para la lisis. [7]
Debido a su papel en el sistema inmunológico innato, el complemento clásico se ha visto implicado en una serie de trastornos relacionados con patógenos. El complemento es responsable de la respuesta inflamatoria inmunitaria en los tejidos adiposos, que se ha visto implicada en el desarrollo de la obesidad . [8] La obesidad, a su vez, da lugar a un nivel anormalmente alto de activación del complemento a través de la producción del componente C1 de la vía clásica, que puede provocar inflamación tisular y, finalmente, resistencia a la insulina ; sin embargo, aún se desconocen los mecanismos exactos que lo provocan. [8]
Se han desarrollado inmunoterapias para detectar y destruir células infectadas por el virus VIH a través de la activación clásica del complemento. [9] Este proceso implica la creación de péptidos sintéticos que se dirigen a regiones conservadas en proteínas específicas del VIH e inducen una respuesta inmunitaria específica de anticuerpos a través de anticuerpos IgG. Esto es importante para atacar al virus en su fase intracelular porque los anticuerpos específicos de los péptidos sintéticos pueden activar la vía clásica del complemento e inducir la muerte de las células infectadas por el VIH.
También se ha demostrado que la activación clásica del complemento combate el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. [10] Se descubrió que ciertas variantes del anticuerpo IgM se unen al Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ; se descubrió que estas IgM son fundamentales para la activación del complemento a través de la vía clásica y la posterior destrucción de las bacterias. Se ha demostrado que las terapias que utilizan la activación clásica del complemento son eficaces para atacar y matar células cancerosas y destruir tumores. [11] Se ha demostrado que la taquiplesina , un pequeño péptido, exhibe estos efectos. Cuando se inyecta en el tejido diana, estimula el reclutamiento de C1q y activa eventos posteriores, lo que finalmente conduce a la formación del complejo C5b-9 que daña las células tumorales y las mata.
La falta de regulación de la vía clásica del complemento a través de la deficiencia del inhibidor de C1 da como resultado angioedema episódico . [1] La deficiencia del inhibidor de C1 puede ser hereditaria o adquirida, lo que da como resultado angioedema hereditario o adquirido. [12] El inhibidor de C1 desempeña el papel de inactivar C1r y C1s para prevenir una mayor actividad del complemento clásico. [13] [12] El inhibidor de C1 controla los procesos involucrados en el mantenimiento de la permeabilidad vascular. Como resultado, los niveles de inhibidor de C1 inferiores al 50% del estándar conducen a un aumento de la permeabilidad vascular, característica del angioedema. [12] Cinryze, un inhibidor de la C1-esterasa derivado del plasma humano, ha sido aprobado para su uso en 2008 para la prevención de ataques de angioedema hereditario. [14] [15]
La deficiencia de la proteína C1q de la vía clásica del complemento puede conducir al desarrollo del lupus eritematoso sistémico . [2] [16] Entre las muchas funciones de C1q, C1q desencadena la eliminación de complejos inmunes y células apoptóticas al activar la vía clásica y unirse directamente a los fagocitos. [1] [17] En consecuencia, el lupus eritematoso sistémico por cantidades insuficientes de C1q se caracteriza por la acumulación de autoanticuerpos y células apoptóticas. [4] Se están realizando estudios para buscar anticuerpos contra C1q como un marcador diagnóstico para el lupus eritematoso sistémico. [18] [19]