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Interacción gen-ambiente

La interacción gen-ambiente (o interacción genotipo-ambiente o G×E ) es cuando dos genotipos diferentes responden a la variación ambiental de diferentes maneras. Una norma de reacción es un gráfico que muestra la relación entre genes y factores ambientales cuando las diferencias fenotípicas son continuas. [1] Pueden ayudar a ilustrar las interacciones GxE. Cuando la norma de reacción no es paralela, como se muestra en la figura siguiente, hay una interacción gen-ambiente. Esto indica que cada genotipo responde a la variación ambiental de una manera diferente. La variación ambiental puede ser física, química, biológica, patrones de comportamiento o eventos de la vida. [2]

Esta norma de reacción muestra líneas que no son paralelas e indican una interacción entre un gen y el medio ambiente. Cada genotipo responde a la variación ambiental de una manera diferente.

Las interacciones entre genes y ambiente se estudian para comprender mejor diversos fenómenos. En epidemiología genética , las interacciones entre genes y ambiente son útiles para comprender algunas enfermedades . A veces, la sensibilidad a los factores de riesgo ambientales de una enfermedad se hereda en lugar de que la enfermedad en sí se herede. Las personas con diferentes genotipos se ven afectadas de manera diferente por la exposición a los mismos factores ambientales y, por lo tanto, las interacciones entre genes y ambiente pueden dar lugar a diferentes fenotipos de enfermedades. Por ejemplo, la exposición a la luz solar tiene una mayor influencia en el riesgo de cáncer de piel en humanos de piel clara que en individuos de piel más oscura . [3]

Estas interacciones son de particular interés para los epidemiólogos genéticos , que quieren predecir las tasas de enfermedades y los métodos de prevención en el ámbito de la salud pública. [2] El término también se utiliza entre los psicobiólogos del desarrollo para comprender mejor el desarrollo individual y evolutivo. [4]

Los debates entre naturaleza y crianza presuponen que la variación de un rasgo se debe principalmente a diferencias genéticas o ambientales. Sin embargo, la opinión científica actual sostiene que ni las diferencias genéticas ni las ambientales son las únicas responsables de producir la variación fenotípica, y que prácticamente todos los rasgos están influidos tanto por diferencias genéticas como ambientales. [5] [6] [7]

Para confirmar que se trata de interacciones entre genes y ambiente, habría que recurrir al análisis estadístico de las diferencias genéticas y ambientales que contribuyen al fenotipo. En genética del desarrollo, una interacción causal es suficiente para confirmar las interacciones entre genes y ambiente. [8]

Historia de la definición

La historia de la definición de la interacción entre genes y ambiente se remonta a la década de 1930 y sigue siendo un tema de debate en la actualidad. El primer caso de debate se produjo entre Ronald Fisher y Lancelot Hogben . Fisher intentó eliminar la interacción de los estudios estadísticos, ya que era un fenómeno que podía eliminarse mediante una variación de escala. Hogben creía que la interacción debía investigarse en lugar de eliminarse, ya que proporcionaba información sobre la causalidad de ciertos elementos del desarrollo.

En la década de 1970, varios científicos se enfrentaron a un argumento similar. Arthur Jensen publicó el estudio « ¿Cuánto podemos aumentar el coeficiente intelectual y el rendimiento escolar? », que, entre muchas críticas, también fue cuestionado por los científicos Richard Lewontin y David Layzer . Lewontin y Layzer argumentaron que, para concluir los mecanismos causales, no se podía ignorar la interacción entre genes y ambiente en el contexto del estudio, mientras que Jensen defendió que la interacción era puramente un fenómeno estadístico y no estaba relacionado con el desarrollo. [9]

Casi al mismo tiempo, Kenneth J. Rothman apoyó el uso de una definición estadística para la interacción, mientras que los investigadores Kupper y Hogan creían que la definición y la existencia de la interacción dependían del modelo utilizado. [10]

Las críticas más recientes fueron impulsadas por los estudios de Moffitt y Caspi sobre el 5-HTTLPR y el estrés y su influencia en la depresión. A diferencia de los debates anteriores, Moffitt y Caspi ahora estaban utilizando el análisis estadístico para demostrar que la interacción existía y podía usarse para descubrir los mecanismos de un rasgo de vulnerabilidad. La controversia provino de Zammit, Owen y Lewis, quienes reiteraron las preocupaciones de Fisher en cuanto a que el efecto estadístico no estaba relacionado con el proceso de desarrollo y no sería reproducible con una diferencia de escala. [9]

Definiciones

En la actualidad existen dos concepciones diferentes de la interacción entre genes y ambiente: Tabery [11] las ha denominado interacción biométrica y de desarrollo , mientras que Sesardic [12] utiliza los términos interacción estadística y de sentido común .

La concepción biométrica (o estadística) tiene su origen en programas de investigación que buscan medir las proporciones relativas de las contribuciones genéticas y ambientales a la variación fenotípica dentro de las poblaciones. La interacción biométrica entre genes y ambiente tiene particular vigencia en la genética de poblaciones y la genética del comportamiento . [11] Cualquier interacción resulta en la ruptura de la aditividad de los principales efectos de la herencia y el ambiente, pero si dicha interacción está presente en entornos particulares es una cuestión empírica. La interacción biométrica es relevante en el contexto de la investigación sobre las diferencias individuales más que en el contexto del desarrollo de un organismo particular. [4]

La interacción entre genes y ambientes durante el desarrollo es un concepto que utilizan con más frecuencia los genetistas y psicobiólogos del desarrollo . La interacción entre genes y ambientes durante el desarrollo no se considera un mero fenómeno estadístico. Independientemente de si la interacción estadística está presente o no, la interacción entre genes y ambientes durante el desarrollo se manifiesta en cualquier caso en la interacción causal entre genes y ambientes en la producción del fenotipo de un individuo. [4]

Modelos epidemiológicos de GxE

En epidemiología, se pueden utilizar los siguientes modelos para agrupar las diferentes interacciones entre genes y ambiente.

El modelo A describe un genotipo que aumenta el nivel de expresión de un factor de riesgo pero que no causa la enfermedad en sí. Por ejemplo, el gen PKU produce niveles de fenilalanina más elevados de lo normal, lo que a su vez causa retraso mental.

En cambio, en el modelo B, el factor de riesgo tiene un efecto directo sobre la susceptibilidad a la enfermedad, que se ve amplificado por la susceptibilidad genética. En el modelo C, se muestra lo inverso: la susceptibilidad genética afecta directamente a la enfermedad, mientras que el factor de riesgo amplifica este efecto. En cada situación independiente, el factor que afecta directamente a la enfermedad puede causar la enfermedad por sí mismo.

El modelo D difiere en que ninguno de los factores en esta situación puede afectar el riesgo de enfermedad; sin embargo, cuando están presentes tanto la susceptibilidad genética como el factor de riesgo, el riesgo aumenta. Por ejemplo, el gen de deficiencia de G6PD cuando se combina con el consumo de habas da como resultado anemia hemolítica. Esta enfermedad no se presenta en personas que comen habas y carecen de deficiencia de G6PD ni en personas con deficiencia de G6PD que no comen habas.

Por último, el Modelo E describe un escenario en el que el factor de riesgo ambiental y la susceptibilidad genética pueden influir individualmente en el riesgo de enfermedad. Sin embargo, cuando se combinan, el efecto sobre el riesgo de enfermedad es diferente.

Los modelos están limitados por el hecho de que las variables son binarias y, por lo tanto, no consideran escenarios de variables de escala poligénica o continua. [2]

Métodos de análisis

Diseños genéticos tradicionales

Estudios de adopción

Los estudios sobre adopción se han utilizado para investigar en qué medida los individuos adoptados son similares a sus padres biológicos, con quienes no compartieron el mismo entorno. Además, se compara a los individuos adoptados con su familia adoptiva debido a la diferencia en genes pero al entorno compartido. Por ejemplo, un estudio sobre adopción mostró que los hombres suecos con entornos adoptivos desfavorecidos y una predisposición genética tenían más probabilidades de abusar del alcohol. [13]

Estudios de gemelos

Utilizando gemelos monocigóticos , se pudieron observar los efectos de diferentes ambientes sobre genotipos idénticos. Estudios posteriores aprovecharon técnicas de modelado biométrico para incluir las comparaciones de gemelos dicigóticos para determinar en última instancia los diferentes niveles de expresión genética en diferentes ambientes. [13]

Estudios de familia

La investigación basada en la familia se centra en la comparación de controles de bajo riesgo con niños de alto riesgo para determinar el efecto ambiental en sujetos con diferentes niveles de riesgo genético. Por ejemplo, un estudio danés sobre niños de alto riesgo con madres que padecían esquizofrenia demostró que los niños sin un cuidador estable estaban asociados con un mayor riesgo de esquizofrenia. [13]

Análisis moleculares

Interacción con genes individuales

El método que se utiliza con frecuencia para detectar interacciones entre genes y ambiente consiste en estudiar el efecto que tiene una única variación genética ( gen candidato ) con respecto a un entorno particular. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) se comparan con factores de exposición binarios simples para determinar los efectos.

Estudios de candidatos como estos requieren hipótesis biológicas sólidas que actualmente son difíciles de seleccionar dada la escasa comprensión de los mecanismos biológicos que conducen a un mayor riesgo.

Estos estudios también suelen ser difíciles de replicar, generalmente debido al pequeño tamaño de las muestras, lo que suele dar lugar a resultados controvertidos.

La naturaleza poligénica de los fenotipos complejos sugiere que los estudios con un solo candidato podrían ser ineficaces para determinar los diversos efectos a menor escala del gran número de variantes genéticas influyentes. [14]

Interacción con múltiples genes

Dado que el mismo factor ambiental podría interactuar con múltiples genes, se puede adoptar un enfoque poligénico para analizar las interacciones GxE. Se genera una puntuación poligénica utilizando los alelos asociados con un rasgo y sus respectivos pesos basados ​​en el efecto y se examina en combinación con la exposición ambiental. Aunque este método de investigación aún es incipiente, es consistente con los trastornos psiquiátricos. Como resultado de la superposición de endofenotipos entre los trastornos, esto sugiere que los resultados de las interacciones entre genes y ambiente son aplicables en varios diagnósticos. [14]

Estudios de asociación de todo el genoma y estudios de interacción de todo el genoma

Un método de análisis de interacción de todo el genoma (GEWIS) examina la interacción entre el entorno y una gran cantidad de SNP independientes. Un método eficaz para este estudio integral se lleva a cabo en dos pasos: primero se filtra el genoma mediante pruebas a nivel de genes y análisis de conjuntos de genes basados ​​en vías. En el segundo paso se utilizan los SNP con asociación G-E y se realizan pruebas de interacción. [15]

La hipótesis de susceptibilidad diferencial se ha reafirmado a través de enfoques de todo el genoma. [16]

Controversias

Falta de replicación

Una preocupación particular con los estudios de interacción genes-ambiente es la falta de reproducibilidad. Los estudios de rasgos específicamente complejos han sido objeto de escrutinio por producir resultados que no se pueden reproducir. Por ejemplo, los estudios del gen 5-HTTLPR y el estrés que resulta en un riesgo modificado de depresión han tenido resultados contradictorios. [17] [15]

Una posible explicación de los resultados inconsistentes es el uso excesivo de múltiples pruebas. Se sugiere que los estudios producen resultados inexactos debido a la investigación de múltiples fenotipos y factores ambientales en experimentos individuales. [15]

Modelo aditivo vs. modelo multiplicativo

Existen dos modelos diferentes para la escala de medición que ayuda a determinar si existe interacción entre genes y ambiente en un contexto estadístico. No hay acuerdo sobre qué escala se debe utilizar. Según estos análisis, si las variables combinadas se ajustan a cualquiera de los modelos, entonces no hay interacción. Los efectos combinados deben ser mayores para un resultado sinérgico o menores para un resultado antagónico. El modelo aditivo mide las diferencias de riesgo, mientras que el modelo multiplicativo utiliza proporciones para medir los efectos. Se ha sugerido que el modelo aditivo es más adecuado para predecir el riesgo de enfermedad en una población, mientras que un modelo multiplicativo es más apropiado para la etiología de la enfermedad. [2]

La epigenética es un ejemplo de un mecanismo subyacente de los efectos genes-ambiente; sin embargo, no concluye si los efectos ambientales son aditivos, multiplicativos o interactivos. [13]

Interacciones gen "×" ambiente "×" ambiente

Estudios recientes también han revelado el efecto interactivo de múltiples factores ambientales. Por ejemplo, un niño con un entorno de mala calidad sería más sensible a un entorno deficiente cuando fuera adulto, lo que en última instancia conduciría a puntuaciones más altas de malestar psicológico. Esto muestra una interacción triple: gen x entorno x entorno. El mismo estudio sugiere adoptar un enfoque del ciclo de vida para determinar la sensibilidad genética a las influencias ambientales en el ámbito de las enfermedades mentales. [18]

Importancia médica

Los médicos están interesados ​​en saber si las enfermedades se pueden prevenir reduciendo la exposición a los riesgos ambientales. Algunas personas son portadoras de factores genéticos que les confieren susceptibilidad o resistencia a un determinado trastorno en un entorno particular. La interacción entre los factores genéticos y el estímulo ambiental es lo que da lugar al fenotipo de la enfermedad. [19] Puede haber importantes beneficios para la salud pública en el uso de interacciones entre genes y ambiente para prevenir o curar enfermedades. [20]

La respuesta de un individuo a un fármaco puede ser resultado de diversas interacciones entre genes y ambiente. [19] Por lo tanto, la importancia clínica de la farmacogenética y de las interacciones entre genes y ambiente proviene de la posibilidad de que la información genómica, junto con la información ambiental, permita realizar predicciones más precisas de la respuesta de un individuo a un fármaco. Esto permitiría a los médicos seleccionar con mayor precisión un fármaco y una dosis determinados para lograr una respuesta terapéutica en un paciente, al tiempo que se minimizan los efectos secundarios y las reacciones adversas a los fármacos . [21] Esta información también podría ayudar a prevenir los costos de atención médica asociados con las reacciones adversas a los fármacos y la prescripción incómoda de fármacos a pacientes que probablemente no responderán a ellos. [19]

De manera similar, un individuo puede responder a otros estímulos, factores o desafíos ambientales de manera diferente según diferencias genéticas o alelos específicos. Estos otros factores incluyen la dieta y nutrientes específicos dentro de la dieta, la actividad física, el consumo de alcohol y tabaco, el sueño (hora de acostarse, duración) y cualquiera de una serie de exposiciones (o exposoma ), incluidas toxinas, contaminantes, luz solar (latitud norte-sur del ecuador), entre otras. La dieta, por ejemplo, es modificable y tiene un impacto significativo en una serie de enfermedades cardiometabólicas, incluidas las enfermedades cardiovasculares, la enfermedad de la arteria coronaria, la enfermedad cardíaca coronaria, la diabetes tipo 2 , la hipertensión , el accidente cerebrovascular , el infarto de miocardio y la enfermedad del hígado graso no alcohólico. En la clínica, los riesgos evaluados típicamente para estas condiciones incluyen lípidos en sangre (triglicéridos, HDL, LDL y colesterol total), rasgos glucémicos (glucosa plasmática e insulina, HOMA-IR, función de células beta como HOMA-BC), antropometría de obesidad (IMC/obesidad, adiposidad, peso corporal, circunferencia de la cintura, índice cintura-cadera), medidas vasculares (presión arterial diastólica y sistólica) y biomarcadores de inflamación. Las interacciones entre genes y ambiente pueden modular los efectos adversos de un alelo que confiere un mayor riesgo de enfermedad, o pueden exacerbar la relación genotipo-fenotipo y aumentar el riesgo, de una manera a menudo denominada nutrigenética . [22] Existe un catálogo de variantes genéticas que se asocian con estos y otros fenotipos cardiometabólicos relacionados y que son modificados por factores ambientales comunes. [23]

Por el contrario, un estudio de enfermedades que utiliza cáncer de mama, diabetes tipo 2 y artritis reumatoide muestra que incluir interacciones GxE en un modelo de predicción de riesgos no mejora la identificación de riesgos. [24]

Ejemplos

Número medio de cerdas en °C
  1. En Drosophila : Gupta y Lewontin realizaron un ejemplo clásico de interacción entre genes y ambiente en Drosophila en 1981. En su experimento, demostraron que el número medio de cerdas en Drosophila podía variar con los cambios de temperatura. Como se ve en el gráfico de la derecha, los diferentes genotipos reaccionaron de manera diferente al cambio de ambiente. Cada línea representa un genotipo dado, y la pendiente de la línea refleja el cambio de fenotipo (número de cerdas) con el cambio de temperatura. Algunos individuos tuvieron un aumento en el número de cerdas con el aumento de temperatura, mientras que otros tuvieron una disminución pronunciada en el número de cerdas con el aumento de temperatura. Esto mostró que las normas de reacción no eran paralelas para estas moscas, lo que prueba que existen interacciones entre genes y ambiente. [25]
  2. En plantas: Un enfoque muy interesante sobre las estrategias de interacción genotipo-ambiente es su uso en la selección de cultivares de caña de azúcar adaptados a diferentes ambientes. [26] En este artículo, analizaron veinte genotipos de caña de azúcar cultivados en ocho ubicaciones diferentes durante dos ciclos de cultivo para identificar megaambientes relacionados con un mayor rendimiento de caña, medido en toneladas de caña por hectárea (TCH) y porcentaje de sacarosa (Pol% caña) utilizando modelos GEI multivariados biplot. Luego, los autores crearon una estrategia novedosa para estudiar ambas variables de rendimiento en una estrategia acoplada de dos vías, aunque los resultados mostraron una correlación negativa media. A través del análisis de coinercia, fue posible determinar los genotipos mejor ajustados para ambas variables de rendimiento en todos los ambientes. [27] El uso de estas estrategias novedosas como la coinercia en GEI, demostró ser un gran análisis complementario a AMMI y GGE, especialmente cuando la mejora del rendimiento implica múltiples variables de rendimiento. Se recolectaron siete plantas de milenrama genéticamente distintas y se tomaron tres esquejes de cada planta. Se plantó un esqueje de cada genotipo en elevaciones bajas, medias y altas, respectivamente. Cuando las plantas maduraron, ningún genotipo creció mejor en todas las altitudes, y en cada altitud los siete genotipos se comportaron de manera diferente. Por ejemplo, un genotipo creció más alto en la elevación media, pero alcanzó solo una altura media en las otras dos elevaciones. Los mejores productores en elevaciones bajas y altas crecieron mal en elevaciones medias. La altitud media produjo los peores resultados generales, pero aún así produjo una muestra alta y dos muestras medianamente altas. La altitud tuvo un efecto en cada genotipo, pero no en el mismo grado ni de la misma manera. [28] Una población biparental de sorgo se cultivó repetidamente en siete ubicaciones geográficas diferentes a lo largo de los años. Un grupo de genotipos requiere grados-día de crecimiento (GDD) similares para florecer en todos los entornos, mientras que otro grupo de genotipos necesita menos GDD en ciertos entornos, pero GDD más alto en diferentes entornos para florecer. Los complejos patrones del tiempo de floración se atribuyen a la interacción de los principales genes del tiempo de floración ( Ma 1 , [29] Ma 6 , [30] FT , ELF3 ) y un factor ambiental explícito, el tiempo fototérmico (PTT) que captura la interacción entre la temperatura y el fotoperíodo. [31]
  3. La fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad genética humana causada por mutaciones en un gen que codifica una enzima hepática en particular. En ausencia de esta enzima, un aminoácido conocido como fenilalanina no se convierte en el siguiente aminoácido en una vía bioquímica y, por lo tanto, pasa demasiada fenilalanina a la sangre y otros tejidos. Esto altera el desarrollo cerebral y conduce al retraso mental y otros problemas. La PKU afecta aproximadamente a 1 de cada 15 000 bebés en los EE. UU. Sin embargo, la mayoría de los bebés afectados no crecen con discapacidades debido a un programa de detección estándar utilizado en los EE. UU. y otras sociedades industrializadas. Los recién nacidos que tienen altos niveles de fenilalanina en la sangre pueden seguir una dieta especial sin fenilalanina. Si se les pone esta dieta de inmediato y la mantienen, estos niños evitan los efectos graves de la PKU. [32] Este ejemplo muestra que un cambio en el entorno (reducir el consumo de fenilalanina) puede afectar el fenotipo de un rasgo particular, lo que demuestra una interacción entre genes y entorno.
  4. Un polimorfismo de un solo nucleótido rs1800566 en la NAD(P)H quinona deshidrogenasa 1 (NQO1) altera el riesgo de asma y daño pulmonar general tras la interacción con contaminantes NOx en individuos con esta mutación. [33] [34]
  5. Un polimorfismo funcional en el promotor del gen de la monoaminooxidasa A (MAOA) puede moderar la asociación entre el trauma en la primera infancia y el aumento del riesgo de violencia y comportamiento antisocial . La baja actividad de la MAOA es un factor de riesgo significativo para el comportamiento agresivo y antisocial en adultos que informan haber sido víctimas de abuso en la infancia. Las personas que fueron abusadas en la infancia pero tienen un genotipo que confiere altos niveles de expresión de la MAOA tienen menos probabilidades de desarrollar síntomas de comportamiento antisocial. [35] Sin embargo, estos hallazgos deben interpretarse con cautela, porque los estudios de asociación de genes en rasgos complejos son conocidos por ser muy difíciles de confirmar. [36]
  6. En los huevos de Drosophila :
    Tiempo de desarrollo del huevo según la temperatura
    Contrariamente a los ejemplos mencionados anteriormente, la duración del desarrollo de los huevos en Drosophila en función de la temperatura demuestra la falta de interacciones entre genes y ambiente. El gráfico adjunto muestra normas de reacción paralelas para una variedad de moscas Drosophila individuales , lo que demuestra que no hay una interacción entre genes y ambiente presente entre las dos variables. En otras palabras, cada genotipo responde de manera similar al cambio de ambiente, produciendo fenotipos similares. Para todos los genotipos individuales, el tiempo promedio de desarrollo de los huevos disminuye con el aumento de la temperatura. El ambiente influye en cada uno de los genotipos de la misma manera predecible. [25]

Véase también

Referencias

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