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5-HTTLPR

5-HTTLPR (región promotora ligada al transportador de serotonina) es una región polimórfica repetida degenerada (redundancia en el código genético) en SLC6A4 , el gen que codifica el transportador de serotonina . Desde que se identificó el polimorfismo a mediados de los años 1990, [1] [2] se ha investigado ampliamente, por ejemplo en relación con trastornos neuropsiquiátricos . Un artículo científico de 2006 afirmó que "más de 300 artículos conductuales, psiquiátricos, farmacogenéticos y otros artículos sobre genética médica" habían analizado el polimorfismo. [3] Aunque a menudo se analiza como un ejemplo de interacción gen-ambiente , esta afirmación es controvertida.

Alelos

El gen transportador de serotonina ( SLC6A4 ) con el 5-HTTLPR se encuentra en el cromosoma 17 .

El polimorfismo ocurre en la región promotora del gen. Los investigadores comúnmente lo reportan con dos variaciones en humanos: una corta ("s") y una larga ("l") , pero se puede subdividir aún más. [4] Se cree que los alelos corto (s) y largo (l) están relacionados con el estrés y los trastornos psiquiátricos . [5] En relación con la región hay dos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP): rs25531 y rs25532. [6]

Un estudio publicado en 2000 encontró 14 variantes alélicas (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D, 16-E, 16- F, 19, 20 y 22) en un grupo de alrededor de 200 japoneses y europeos . [4] La diferencia entre 16-A y 16-D es el SNP rs25531. También es la diferencia entre el 14-A y el 14-D. [3]

Algunos estudios han encontrado que el alelo largo produce una mayor transcripción del ARNm del transportador de serotonina en líneas celulares humanas. El nivel más alto puede deberse al alelo A de rs25531, de modo que los sujetos con la combinación alélica rs25531(A) larga (a veces escrita L A ) tienen niveles más altos, mientras que los portadores de rs25531(G) larga tienen niveles más similares a los cortos. -portadores de alelos. Los estudios más recientes que examinan los efectos del genotipo pueden comparar el genotipo L A /L A con todos los demás genotipos. [7] La ​​frecuencia alélica de este polimorfismo parece variar considerablemente entre poblaciones, con una frecuencia más alta del alelo largo en Europa y una frecuencia más baja en Asia. [8] Se argumenta que la variación poblacional en la frecuencia de los alelos se debe más probablemente a procesos evolutivos neutrales que a la selección natural. [8]

Trastornos neuropsiquiátricos

En la década de 1990 se especuló que el polimorfismo podría estar relacionado con trastornos afectivos , y un estudio inicial encontró tal vínculo. [9] Sin embargo, otro gran estudio europeo no encontró tal vínculo. [10] Una década más tarde, dos estudios encontraron que el polimorfismo 5-HTT influye en las respuestas depresivas al estrés vital; un ejemplo de interacción gen-ambiente (GxE) no considerado en los estudios anteriores. [11] [12] [13] Sin embargo, un metanálisis de 2017 no encontró tal asociación. [14] Anteriormente, dos metanálisis de 2009 no encontraron ningún efecto general de GxE, [15] [16] mientras que un metanálisis de 2011 demostró un resultado positivo. [17] A su vez, el metanálisis de 2011 ha sido criticado por ser demasiado inclusivo (por ejemplo, incluir fracturas de cadera como resultados), por considerar un estudio que respalda la interacción GxE que en realidad va en la dirección opuesta, y debido a la evidencia sustancial de Sesgo de publicación y minería de datos en la literatura. [18] Esta crítica señala que si el hallazgo original fuera real, y no el resultado de un sesgo de publicación, esperaríamos que aquellos estudios de replicación que tienen un diseño más cercano al original sean los que tienen más probabilidades de replicarse; en cambio, encontramos lo contrario. . Esto sugiere que los autores pueden estar buscando datos en busca de medidas y estrategias analíticas que produzcan los resultados que desean.

Respuesta al tratamiento

Según los resultados de un estudio, se pensó que el polimorfismo estaba relacionado con la respuesta al tratamiento, de modo que los pacientes con alelos largos responden mejor a los antidepresivos . [19] Sin embargo, otro estudio de respuesta al tratamiento antidepresivo apuntó más bien al SNP rs25531, [20] y un gran estudio realizado por el grupo de investigadores encontró una "falta de asociación entre la respuesta a un ISRS y la variación en el locus SLC6A4". [21]

Un estudio podría encontrar un efecto de respuesta al tratamiento para la estimulación magnética transcraneal repetitiva en la depresión resistente a los medicamentos , con homocigotos largos/largos beneficiándose más que los portadores de alelos cortos. Los investigadores encontraron un efecto similar para el polimorfismo Val66Met en el gen BDNF . [22]

Amígdala

Se cree que el 5-HTTLPR predispone a los individuos a trastornos afectivos como la ansiedad y la depresión. Se han realizado algunos estudios que prueban si esta asociación se debe a los efectos de la variación del 5-HTTLPR en la reactividad de la amígdala humana. Para probar esto, los investigadores reunieron a un grupo de sujetos y les administraron un subconjunto de evitación de daños (HA) del Cuestionario de Personalidad Tridimensional como evaluación inicial del estado de ánimo y la personalidad. [23] A los sujetos también se les aisló y analizó el ADN para poder genotiparlo. A continuación, se involucró a la amígdala haciendo que el sujeto coincidiera con expresiones faciales de miedo durante una exploración por resonancia magnética funcional (mediante el escáner 3-T GE Signa). [23] Los resultados del estudio mostraron que había actividad bilateral en la amígdala de cada sujeto al procesar las imágenes aterradoras, como se esperaba. Sin embargo, la actividad en la amígdala derecha fue mucho mayor en los sujetos con el alelo s, lo que demuestra que el 5-HTTLPR tiene un efecto sobre la actividad de la amígdala. No pareció producirse el mismo efecto en la amígdala izquierda.

Insomnio

Se ha especulado que el gen 5-HTTLPR está asociado con el insomnio y la calidad del sueño. El insomnio primario es uno de los trastornos del sueño más comunes y se define como tener dificultades para conciliar o permanecer dormido, lo suficiente como para causar angustia en la vida. La serotonina (5-HT) se asocia desde hace mucho tiempo con la regulación del sueño. [5] El transportador 5-HT (5-HTT) es el principal regulador de la serotonina y la energía serotoninérgica y, por lo tanto, es el objetivo de muchos antidepresivos . [5] También ha habido varios estudios familiares y de gemelos que sugieren que el insomnio está fuertemente influenciado genéticamente. Muchos de estos estudios han encontrado que existe un factor dual genético y ambiental que influye en el insomnio. Se ha planteado la hipótesis de que el genotipo corto 5-HTTLPR está relacionado con una mala calidad del sueño y, por tanto, también con el insomnio primario. Es importante señalar que los estudios de investigación han encontrado que esta variación no causa insomnio, sino que puede predisponer a un individuo a experimentar una peor calidad de sueño cuando se enfrenta a un evento vital estresante.

Brummett

Brummett probó el efecto que tenía el gen 5-HTTLPR sobre la calidad del sueño en un estudio realizado en el Centro Médico de la Universidad de Duke de 2001 a 2004. La calidad del sueño de 344 participantes se midió utilizando el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh. El estudio encontró que los cuidadores con el alelo s homocigoto tenían una peor calidad del sueño, lo que muestra que el estrés del cuidado combinado con el alelo dio lugar a una peor calidad del sueño. Aunque el estudio encontró que el genotipo 5-HTTLPR no afectaba directamente la calidad del sueño, el efecto del polimorfismo 5-HTTLPR en la calidad del sueño se veía magnificado por el estrés ambiental. [24] Apoya la idea de que el alelo 5-HTTLPR s es lo que conduce a la hiperexcitación cuando se expone al estrés; La hiperactivación se asocia comúnmente con el insomnio.

Deuschle

Sin embargo, en un estudio de 2007 realizado por un laboratorio del sueño en Alemania, se encontró que el gen 5-HTTLPR tenía una fuerte asociación tanto con el insomnio como con la depresión, tanto en participantes con como sin trastornos afectivos de por vida. Este estudio incluyó a 157 pacientes con insomnio y un grupo de control de 836 personas que no tenían trastornos psiquiátricos. Luego, los sujetos fueron genotipados mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). [5] Los investigadores encontraron que el alelo s estaba mayor representado en la gran mayoría de los pacientes con insomnio en comparación con aquellos que no tenían ningún trastorno. [5] Esto muestra que existe una asociación entre el genotipo 5-HTTPLR y el insomnio primario. Sin embargo, es importante considerar el hecho de que en este estudio se analizó un número muy limitado de sujetos con insomnio.

Rasgos de personalidad

El 5-HTTLPR puede estar relacionado con rasgos de personalidad : dos metanálisis de 2004 encontraron 26 estudios de investigación que investigaban el polimorfismo en relación con rasgos relacionados con la ansiedad. [25] [26] El estudio inicial y clásico de 1996 encontró que los portadores del alelo s tenían en promedio una puntuación de neuroticismo ligeramente más alta con el cuestionario de personalidad NEO PI-R , [27] y este resultado fue replicado por el grupo con nuevos datos. [28] Sin embargo, algunos otros estudios no lograron encontrar esta asociación, [29] ni con el neuroticismo calificado por pares, [30] y una revisión de 2006 señaló el "éxito errático en la replicación" del primer hallazgo. [31] Un metaanálisis publicado en 2004 afirmó que la falta de replicabilidad se debía "en gran medida al pequeño tamaño de la muestra y al uso de diferentes inventarios". [25] Descubrieron que el neuroticismo medido con la familia NEO de inventarios de personalidad tenía una asociación bastante significativa con 5-HTTLPR, mientras que el rasgo de evitación de daños de la familia de inventarios de temperamento y carácter no tenía ninguna asociación significativa. Se llegó a una conclusión similar en un metanálisis actualizado de 2008. [32] Sin embargo, basándose en más de 4000 sujetos, el estudio más grande que utilizó el NEO PI-R no encontró asociación entre las variantes del gen transportador de serotonina (incluido el 5-HTTLPR) y el neuroticismo, o sus facetas (Ansiedad, Enojo-Hostilidad, Depresión, timidez, impulsividad y vulnerabilidad). [33]

En un estudio publicado en 2009, los autores encontraron que los individuos homocigotos para el alelo largo de 5-HTTLPR prestaban más atención en promedio a las imágenes afectivas positivas mientras evitaban selectivamente las imágenes afectivas negativas presentadas junto con las imágenes positivas en comparación con sus heterocigotos y homocigotos de alelo corto. colegas. Esta atención sesgada a los estímulos emocionales positivos sugiere que pueden tender a ser más optimistas. [34] Otra investigación indica que los portadores del alelo corto 5-HTTLPR tienen dificultades para desviar la atención de los estímulos emocionales en comparación con los homocigotos del alelo largo. [35] Otro estudio publicado en 2009 utilizando una evaluación de seguimiento ocular del procesamiento de información encontró que los portadores del alelo 5-HTTLPR corto mostraban un sesgo de mirada para ver escenas positivas y evitar escenas negativas, mientras que los homocigotos de alelo largo veían las escenas de emociones de una manera más uniforme. -moda con las manos. [36] Esta investigación sugiere que los portadores del alelo 5-HTTLPR corto pueden ser más sensibles a la información emocional en el medio ambiente que los homocigotos de alelo largo.

Otro grupo de investigación ha aportado pruebas de una modesta asociación entre la timidez y la forma larga en niños de primaria. [37] Sin embargo, este es solo un informe único y el vínculo no se investiga tan intensamente como para los rasgos relacionados con la ansiedad.

Neuroimagen

Los estudios de neuroimagen molecular pueden utilizar escáneres PET como este tipo para examinar el efecto de los genotipos 5-HTTLPR sobre la unión del transportador de serotonina en el cerebro humano.

Los estudios de neuroimagen molecular han examinado la asociación entre el genotipo y la unión del transportador de serotonina con tomografía por emisión de positrones (PET) y escáneres cerebrales SPECT . Dichos estudios utilizan un radioligando que se une, preferiblemente de forma selectiva, al transportador de serotonina para que se pueda formar una imagen que cuantifique la distribución del transportador de serotonina en el cerebro. Un estudio no pudo observar diferencias en la disponibilidad del transportador de serotonina entre sujetos homocigotos largos/largos y cortos/cortos entre 96 sujetos escaneados con SPECT utilizando el radioligando β-CIT yodo-123 . [38] Utilizando el radioligando PET McN 5652 marcado con carbono 11 , otro equipo de investigación no pudo encontrar ninguna diferencia en la unión del transportador de serotonina entre los grupos de genotipos. [39] Estudios más recientes han utilizado el radioligando DASB marcado con carbono 11 y un estudio encontró una mayor unión al transportador de serotonina en el putamen de los homocigotos L A en comparación con otros genotipos. [7] Otro estudio con una comparación similar de radioligandos y genotipos encontró una mayor unión en el mesencéfalo . [40]

También se han informado asociaciones entre el polimorfismo y la materia gris en partes de la región del cerebro cingulado anterior basándose en escaneos cerebrales por imágenes de resonancia magnética y análisis de morfometría basados ​​en vóxeles . [41] La hiperreactividad de la amígdala impulsada por el alelo corto 5-HTTLPR se confirmó en una cohorte grande (según los estándares de estudios de resonancia magnética) de sujetos sanos sin antecedentes de enfermedad o tratamiento psiquiátrico. [23] Las mediciones del flujo sanguíneo cerebral con escáneres cerebrales de tomografía por emisión de positrones pueden mostrar cambios relacionados con el genotipo. [42] El metabolismo de la glucosa en el cerebro también se ha investigado con respecto al polimorfismo, [43] y las exploraciones cerebrales por resonancia magnética funcional (fMRI) también se han correlacionado con el polimorfismo. [44] [45]

Especialmente la estructura del cerebro de la amígdala ha sido el foco de los estudios de neuroimagen funcional .

Electrofisiología

La relación entre los potenciales relacionados con eventos P3a y P3b y las variantes genéticas de 5-HTTLPR se investigaron utilizando un paradigma auditivo extraño y revelaron que los homocigotos de alelos cortos imitaban los de los homocigotos COMT met/met con una mejora de P3a frontal, pero no parietal. P3b. Esto sugiere un mecanismo dopaminérgico y serotoninérgico frontal-cortical en la captura de atención de abajo hacia arriba. [46]

Otros organismos

En ratas ( Rattus rattus ) la berberina aumenta la actividad del 5-HTTLPR. [47]

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Otras lecturas

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