stringtranslate.com

catepsina

Las catepsinas ( del griego antiguo kata- "abajo" y hepseína "hervir"; abreviado CTS ) son proteasas ( enzimas que degradan las proteínas) que se encuentran en todos los animales y en otros organismos. Hay aproximadamente una docena de miembros de esta familia, que se distinguen por su estructura, mecanismo catalítico y qué proteínas escinden [ cita requerida ] . La mayoría de los miembros se activan al bajo pH que se encuentra en los lisosomas . Así, la actividad de esta familia reside casi en su totalidad dentro de esos orgánulos . Sin embargo, existen excepciones, como la catepsina K , que actúa extracelularmente después de la secreción de los osteoclastos en la resorción ósea . Las catepsinas tienen un papel vital en el recambio celular de los mamíferos.

Clasificación

Significación clínica

Las catepsinas están involucradas en muchos procesos fisiológicos y han sido implicadas en una serie de enfermedades humanas. Las cisteína catepsinas han atraído importantes esfuerzos de investigación como dianas farmacológicas . [1] [2]

Catepsina A

Las deficiencias de esta proteína están relacionadas con múltiples formas de galactosialidosis . La actividad de catepsina A en lisados ​​de lesiones metastásicas de melanoma maligno es significativamente mayor que en lisados ​​de foco primario. La catepsina A aumentó en músculos moderadamente afectados por distrofia muscular y enfermedades denervantes.

Catepsina B

La catepsina B puede funcionar como una beta-secretasa 1 , escindiendo la proteína precursora de amiloide para producir beta-amiloide . [10] La sobreexpresión de la proteína codificada, que es miembro de la familia de las peptidasas C1, se ha asociado con el adenocarcinoma de esófago y otros tumores. [11] La catepsina B también se ha implicado en la progresión de varios tumores humanos [3], incluido el cáncer de ovario .

Catepsina D

La catepsina D (una aspartil proteasa ) parece escindir una variedad de sustratos como la fibronectina y la laminina . A diferencia de algunas de las otras catepsinas, la catepsina D tiene cierta actividad proteasa a pH neutro. [12] Los niveles altos de esta enzima en las células tumorales parecen estar asociados con una mayor invasividad.

Catepsina K

La catepsina K es la colagenasa de mamíferos más potente . La catepsina K está implicada en la osteoporosis , una enfermedad en la que una disminución de la densidad ósea provoca un mayor riesgo de fractura. Los osteoclastos son las células del cuerpo que reabsorben los huesos y secretan catepsina K para descomponer el colágeno , el componente principal de la matriz proteica no mineral del hueso. [13] La catepsina K, entre otras catepsinas, desempeña un papel en la metástasis del cáncer a través de la degradación de la matriz extracelular. [14] Se demostró que la desactivación genética de catepsina S y K en ratones con aterosclerosis reduce el tamaño de las lesiones ateroscleróticas. [15] La expresión de catepsina K en células endoteliales cultivadas está regulada por estrés cortante . [16] También se ha demostrado que la catepsina K desempeña un papel en la artritis. [17]

Catepsina V

La catepsina L de ratón es homóloga a la catepsina V humana. [18] Se ha demostrado que la catepsina L de ratón desempeña un papel en la adipogénesis y la intolerancia a la glucosa en ratones. La catepsina L degrada la fibronectina, el receptor de insulina (IR) y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R). Se demostró que los ratones con deficiencia de catepsina L tenían menos tejido adiposo, niveles séricos más bajos de glucosa e insulina, más subunidades del receptor de insulina, más transportador de glucosa (GLUT4) y más fibronectina que los controles de tipo salvaje. [19]

Inhibidores

Cinco péptidos cíclicos muestran actividad inhibidora de las catepsinas humanas L, B, H y K. [20] Varios inhibidores han llegado a ensayos clínicos , dirigidos a las catepsinas K y S como terapias prometedoras para la osteoporosis , la osteoartritis y el dolor crónico . Los inhibidores de la catepsina K, Relacatib, Balicatib y Odanacatib, se suspendieron durante los ensayos clínicos en las fases I, II y III, respectivamente, debido a efectos secundarios adversos. [21] SAR114137, un inhibidor de la catepsina S, no pasó de la fase I para el dolor crónico. En 2022, STI-1558 , un inhibidor de la catepsina L, recibió la autorización de la FDA para comenzar estudios de fase I para tratar el COVID-19 . [22]

Zimografía con catepsina

La zimografía es un tipo de electroforesis en gel que utiliza un gel de poliacrilamida copolimerizado con un sustrato para detectar la actividad enzimática. La zimografía con catepsina separa diferentes catepsinas en función de su migración a través de un gel de poliacrilamida copolimerizado con un sustrato de gelatina . La electroforesis se lleva a cabo en condiciones no reductoras y las enzimas se protegen de la desnaturalización mediante leupeptina . [23] Después de determinar la concentración de proteínas, se cargan cantidades iguales de proteína tisular en un gel. Luego se permite que la proteína migre a través del gel. Después de la electroforesis, el gel se coloca en un tampón renaturalizante para devolver las catepsinas a su conformación nativa. Luego, el gel se coloca en un tampón de activación de un pH específico y se deja incubar durante la noche a 37 °C. Este paso de activación permite que las catepsinas degraden el sustrato de gelatina. Cuando el gel se tiñe con una tinción de azul de Coomassie , las áreas del gel que aún contienen gelatina aparecen de color azul. Las áreas del gel donde las catepsinas estaban activas aparecen como bandas blancas. Este protocolo de zimografía con catepsina se ha utilizado para detectar cantidades de femtomol de catepsina K madura. [23] Las diferentes catepsinas se pueden identificar en función de su distancia de migración debido a sus pesos moleculares: catepsina K (~37 kDa), V (~35 kDa) , S (~25 kDa) y L (~20 kDa). Las catepsinas tienen niveles de pH específicos en los que tienen una actividad proteolítica óptima. La catepsina K es capaz de degradar la gelatina a pH 7 y 8, pero estos niveles de pH no permiten la actividad de las catepsinas L y V. A un pH de 4, la catepsina V está activa, pero la catepsina K no. Ajustar el pH del tampón de activación puede permitir una mayor identificación de los tipos de catepsina. [24]

Historia

El término catepsina fue acuñado en 1929 por Richard Willstätter y Eugen Bamann para describir una actividad proteolítica de leucocitos y tejidos a pH ligeramente ácido (Willstätter & Bamann (1929) Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chemie 180, 127-143). El registro más antiguo de "catepsina" encontrado en la base de datos MEDLINE (por ejemplo, a través de PubMed ) proviene del Journal of Biological Chemistry en 1949. [25] Sin embargo, las referencias dentro de este artículo indican que las catepsinas fueron identificadas y nombradas por primera vez alrededor del cambio de siglo. siglo 20. Gran parte de este trabajo anterior se realizó en el laboratorio de Max Bergmann , quien pasó las primeras décadas del siglo definiendo estas proteasas. [26]

Es de destacar que una investigación publicada en la década de 1930 (principalmente por Bergmann) utilizó el término "enzimas catépticas" para referirse a una amplia familia de proteasas que incluía la papaína , la bromelina y la propia catepsina. [27] Los esfuerzos iniciales para purificar y caracterizar proteasas utilizando hemoglobina se produjeron en un momento en que la palabra "catepsina" indicaba una sola enzima; [28] la existencia de múltiples y distintos miembros de la familia de las catepsinas (por ejemplo, B, H, L) no parecía entenderse en ese momento. Sin embargo, en 1937 Bergmann y sus colegas comenzaron a diferenciar las catepsinas en función de su origen en el cuerpo humano (p. ej., catepsina del hígado, catepsina del bazo). [26]

Referencias

  1. ^ Novinec, Marko; Lenarčič, Brigita (1 de junio de 2013). "Peptidasas similares a papaína: estructura, función y evolución". Conceptos biomoleculares . 4 (3): 287–308. doi : 10.1515/bmc-2012-0054 . PMID  25436581. S2CID  2112616.
  2. ^ Turco, Vito; Stoka, Verónica; Vasiljeva, Olga; Renko, Miha; Sol, Tao; Turco, Boris; Turk, Dušan (enero de 2012). "Cisteína catepsinas: de estructura, función y regulación a nuevas fronteras". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y Proteómica . 1824 (1): 68–88. doi :10.1016/j.bbapap.2011.10.002. PMC 7105208 . PMID  22024571. 
  3. ^ ab Nomura T, Katunuma N (febrero de 2005). "Implicación de las catepsinas en la invasión, metástasis y proliferación de células cancerosas" (PDF) . J. Med. Invertir . 52 (1–2): 1–9. doi : 10.2152/jmi.52.1 . PMID  15751268.
  4. ^ Lipton P (octubre de 1999). "Muerte celular isquémica en neuronas cerebrales". Fisiol. Rdo . 79 (4): 1431–568. doi :10.1152/physrev.1999.79.4.1431. PMID  10508238.
  5. ^ Xu J, Wang H, Ding K, Lu X, Li T, Wang J, Wang C, Wang J (24 de octubre de 2013). "La inhibición de la catepsina S produce efectos neuroprotectores después de una lesión cerebral traumática en ratones". Mediadores de la Inflamación . 2013 (2013): 187873. doi : 10.1155/2013/187873 . PMC 3824312 . PMID  24282339. 
  6. ^ Yamashima T (2013). "Reconsiderar la enfermedad de Alzheimer mediante la 'hipótesis de calpaína-catepsina': una revisión en perspectiva". Progresos en Neurología . 105 : 1–23. doi :10.1016/j.pneurobio.2013.02.004. PMID  23499711. S2CID  39292302.
  7. ^ Raptis SZ, Shapiro SD, Simmons PM, Cheng AM, Pham CT (junio de 2005). "La serina proteasa catepsina G regula las funciones efectoras de los neutrófilos dependientes de la adhesión modulando la agrupación de integrinas". Inmunidad . 22 (6): 679–91. doi : 10.1016/j.immuni.2005.03.015 . PMID  15963783.
  8. ^ Chandran K (2005). "La proteólisis endosomal de la glicoproteína del virus del Ébola es necesaria para la infección". Ciencia . 308 (5728): 1643–1645. Código bibliográfico : 2005 Ciencia... 308.1643C. doi : 10.1126/ciencia.1110656. PMC 4797943 . PMID  15831716. 
  9. ^ Im E, Kazlauskas A (marzo de 2007). "El papel de las catepsinas en fisiología y patología ocular". Exp. Res. ocular . 84 (3): 383–8. doi :10.1016/j.exer.2006.05.017. PMID  16893541.
  10. ^ Gancho, Gregory; Gancho, Vivian; Amable, Mark (1 de enero de 2011). "El inhibidor de cisteína proteasa, E64d, reduce el β-amiloide cerebral y mejora los déficits de memoria en modelos animales con enfermedad de Alzheimer al inhibir la catepsina B, pero no la actividad de la β-secretasa BACE1". Revista de la enfermedad de Alzheimer . 26 (2): 387–408. doi :10.3233/JAD-2011-110101. ISSN  1875-8908. PMC 4317342 . PMID  21613740. 
  11. ^ Habibullahi, Peiman; Figueiredo, José-Luiz; Heidari, Pedram; Dulak, Austin M; Imamura, Yu; Bajo, Adam J.; Ogino, Shuji; Chan, Andrew T; Mahmood, Umar (2012). "Imágenes ópticas con una sonda activada por catepsina B para la detección mejorada de adenocarcinoma de esófago mediante endoscopia gastrointestinal superior fluorescente de doble canal". Teranóstica . 2 (2): 227–234. doi : 10.7150/thno.4088. PMC 3296470 . PMID  22400064. 
  12. ^ Lkhider M, Castino R, Bouguyon E, Isidoro C, Ollivier-Bousquet M (2004). "La catepsina D liberada por las células epiteliales mamarias de rata lactante participa en la escisión de la prolactina en condiciones fisiológicas". Revista de ciencia celular . 117 (parte 21): 5155–5164. doi : 10.1242/jcs.01396 . PMID  15456852.
  13. ^ Shi GP, Chapman HA, Bhairi SM, DeLeeuw C, Reddy VY, Weiss SJ (enero de 1995). "Clonación molecular de catepsina O humana, una nueva endoproteinasa y homóloga de OC2 de conejo" (PDF) . FEBS Lett . 357 (2): 129–34. doi : 10.1016/0014-5793(94)01349-6 . hdl :2027.42/116965. PMID  7805878. S2CID  28099876.
  14. ^ Gocheva V, Joyce JA (enero de 2007). "Cisteína catepsinas y la vanguardia de la invasión del cáncer". Ciclo celular . 6 (1): 60–4. doi : 10.4161/cc.6.1.3669 . PMID  17245112.
  15. ^ Lutgens E, Lutgens SP, Faber BC, Heeneman S, Gijbels MM, de Winther MP, Frederik P, van der Made I, Daugherty A, Sijbers AM, Fisher A, Long CJ, Saftig P, Black D, Daemen MJ, Cleutjens KB (enero de 2006). "La alteración del gen de la catepsina K reduce la progresión de la aterosclerosis e induce fibrosis de la placa, pero acelera la formación de células espumosas de macrófagos". Circulación . 113 (1): 98-107. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.561449 . PMID  16365196.
  16. ^ Platt MO, Ankeny RF, Shi GP, Weiss D, Vega JD, Taylor WR, Jo H (marzo de 2007). "La expresión de catepsina K está regulada por tensión de corte en células endoteliales cultivadas y aumenta en el endotelio en la aterosclerosis humana". Soy. J. Physiol. Círculo del corazón. Fisiol . 292 (3): H1479–86. doi :10.1152/ajpheart.00954.2006. PMID  17098827.
  17. ^ Salminen-Mankonen HJ, Morko J, Vuorio E (febrero de 2007). "Papel de la catepsina K en las articulaciones normales y en el desarrollo de la artritis". Objetivos farmacológicos actuales . 8 (2): 315–23. doi :10.2174/138945007779940188. PMID  17305509.
  18. ^ Brömme D, Li Z, Barnes M, Mehler E (febrero de 1999). "Expresión funcional de catepsina V humana, distribución tisular, potencial de superficie electrostático, caracterización enzimática y localización cromosómica". Bioquímica . 38 (8): 2377–85. doi :10.1021/bi982175f. PMID  10029531.
  19. ^ Yang M, Zhang Y, Pan J, Sun J, Liu J, Libby P, Sukhova GK, Doria A, Katunuma N, Peroni OD, Guerre-Millo M, Kahn BB, Clement K, Shi GP (agosto de 2007). "La actividad de la catepsina L controla la adipogénesis y la tolerancia a la glucosa". Nat. Biol celular . 9 (8): 970–7. doi :10.1038/ncb1623. PMC 3065497 . PMID  17643114. 
  20. ^ Bratkovič, et al. (2005). "La selección por afinidad con la papaína produce potentes inhibidores peptídicos de las catepsinas L, B, H y K". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 332 (3): 897–903. doi :10.1016/j.bbrc.2005.05.028. PMID  15913550.
  21. ^ Mullard, Asher (1 de octubre de 2016). "Merck & Co. abandona el fármaco para la osteoporosis odanacatib". Nature Reviews Descubrimiento de fármacos . 15 (10): 669. doi : 10.1038/nrd.2016.207 . ISSN  1474-1784. PMID  27681784. S2CID  10186583.
  22. ^ Cooley, Brian (19 de julio de 2022). ""Sorrento Therapeutics anuncia la aprobación IND de la FDA de STI-1558, un inhibidor oral M (pro) y catepsina L para tratar el COVID-19"". Sorrento Therapeutics, Inc. Consultado el 1 de septiembre de 2022 .
  23. ^ ab Li WA, Barry ZT, Cohen JD, Wilder CL, Deeds RJ, Keegan PM, Platt MO (junio de 2010). "Detección de cantidades de femtomole de catepsina K madura con zimografía". Anal. Bioquímica . 401 (1): 91–8. doi :10.1016/j.ab.2010.02.035. PMID  20206119.
  24. ^ Wilder CL, Park KY, Keegan PM, Platt MO (diciembre de 2011). "La manipulación del sustrato y el pH en protocolos de zimografía distingue selectivamente la actividad de las catepsinas K, L, S y V en células y tejidos". Arco. Bioquímica. Biofísica . 516 (1): 52–7. doi :10.1016/j.abb.2011.09.009. PMC 3221864 . PMID  21982919. 
  25. ^ Maver ME, Greco AE (diciembre de 1949). "La hidrólisis de nucleoproteínas por catepsinas del timo de ternera". J. Biol. química . 181 (2): 853–60. doi : 10.1016/S0021-9258(18)56608-4 . PMID  15393803.
  26. ^ ab Bergmann M, Fruton JS (julio de 1936). "Sobre la naturaleza general de las enzimas catépticas". Ciencia . 84 (2169): 89–90. Código Bib : 1936 Ciencia.... 84... 89B. doi : 10.1126/ciencia.84.2169.89. PMID  17748131.
  27. ^ Bergmann M, Fruton JS (1 de junio de 1937). "Sobre las enzimas proteolíticas XV. Respecto a la naturaleza general de las enzimas proteolíticas intracelulares". La Revista de Química Biológica . 119 : 35–46. doi : 10.1016/S0021-9258(18)74429-3 .
  28. ^ Anson, ML (septiembre de 1936). "La estimación de catepsina con hemoglobina y la purificación parcial de catepsina". La Revista de Fisiología General . 20 (4): 565–574. doi :10.1085/jgp.20.4.565. PMC 2141516 . PMID  19873011. 

enlaces externos