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Beta-secretasa 1

La beta-secretasa 1 , también conocida como enzima 1 que escinde la proteína precursora de amiloide del sitio beta , enzima 1 que escinde la APP del sitio beta ( BACE1 ), proteasa aspártica asociada a la membrana 2 , memapsina-2 , aspartil proteasa 2 y ASP2 , es una enzima que en los humanos está codificado por el gen BACE1 . [5] La expresión de BACE1 se observa principalmente en las neuronas .

BACE1 es una proteasa del ácido aspártico importante en la formación de vainas de mielina en las células nerviosas periféricas: en ratones la expresión de BACE1 es alta en las etapas posnatales, cuando se produce la mielinización . [6] La proteína transmembrana contiene dos residuos de aspartato de sitio activo en su dominio proteico extracelular y puede funcionar como un dímero , su cola citoplasmática es necesaria para la correcta maduración y un tráfico intracelular eficiente, pero no afecta la actividad. Se produce como una proenzima , la eliminación endoproteolítica se produce después de que BACE abandona el retículo endoplasmático , en el aparato de Golgi . Además, el propéptido recibe azúcares adicionales para aumentar la masa molecular. [7] y la cola se volvió palmitoilada . [ cita necesaria ]

La expresión de BACE1 está influenciada por el estado inflamatorio: durante la EA, las citocinas reducen el PPAR1, un inhibidor del ARNm de BACE1. [ cita necesaria ]

Papel en la enfermedad de Alzheimer

Procesamiento de la proteína precursora de amiloide.

BACE1 es la beta secretasa principal para la generación de péptidos β-amiloide en las neuronas. [8]

La generación de los péptidos β-amiloide de 40 o 42 aminoácidos de longitud que se agregan en el cerebro de los pacientes con Alzheimer requiere dos escisiones secuenciales de la proteína precursora de amiloide (APP). La escisión extracelular de APP por BACE1 crea un fragmento extracelular soluble y un fragmento unido a la membrana celular denominado C99. La escisión de C99 dentro de su dominio transmembrana por la γ-secretasa libera el dominio intracelular de APP y produce β-amiloide. Dado que la gamma-secretasa escinde la APP más cerca de la membrana celular que la BACE1, elimina un fragmento del péptido β-amiloide. La escisión inicial de APP por la α-secretasa en lugar de BACE1 previene la generación eventual de β-amiloide, formando P3 , lo que demuestra que BACE1 y la alfa secretasa compiten por el procesamiento de APP.

A diferencia de APP y las proteínas presenilina importantes en la γ-secretasa, no se conocen mutaciones en el gen que codifica BACE1 que causen la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana , que es una forma rara del trastorno. Sin embargo, se ha demostrado que los niveles de esta enzima están elevados en el Alzheimer esporádico de aparición tardía, mucho más común. BACE2 es un homólogo cercano de BACE1 y no se ha informado de escisión de APP in vivo .

Se desconoce el propósito fisiológico de la escisión de APP y otras proteínas transmembrana por parte de BACE: algunos estudios observaron que BACE1 participa en la mielinización (se coexpresa con neuregulina 1 tipo III). De manera análoga al procesamiento de APP, la subunidad beta de VGSC es un sustrato para BACE1. [9]

Sin embargo, una mutación de un solo residuo en APP reduce la capacidad de BACE1 para escindirlo para producir beta amiloide y reduce el riesgo de enfermedad de Alzheimer y otros deterioros cognitivos. [10] [11]

Inhibidores de BACE

En teoría, los medicamentos para bloquear esta enzima (inhibidores de BACE) evitarían la acumulación de beta-amiloide y (según la hipótesis del amiloide ) podrían ayudar a retardar o detener la enfermedad de Alzheimer. [12]

Para la enfermedad de Alzheimer

Varias empresas se encuentran en las primeras etapas de desarrollo y prueba de esta posible clase de tratamiento. [13] [14] En marzo de 2008, se informaron los resultados de la fase I del candidato CTS-21166 de CoMentis Inc. [15]

En abril de 2012, Merck & Co. , Inc informó los resultados de la fase I de su candidato verubecestat (MK-8931). [16] Merck comenzó un ensayo de fase II/III de MK-8931 en diciembre de 2012 y se estima que se completará en julio de 2019. [17] En febrero de 2017, Merck detuvo su ensayo de última etapa de verubecestat para la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada después de Se informó que "prácticamente no tenía ninguna posibilidad" de funcionar, según un panel independiente de expertos. Esto se produjo apenas tres meses después de que Eli Lilly & Co. anunciara su propio revés con solanezumab .

En septiembre de 2014, AstraZeneca y Eli Lilly and Company anunciaron un acuerdo para desarrollar conjuntamente lanabecestat (AZD3293). [18] Un ensayo clínico fundamental de fase II/III de lanabecestat comenzó a finales de 2014, [19] pero se detuvo en 2018 antes de su conclusión prevista debido a los malos resultados. [20]

Otro inhibidor de BACE1 que ha llegado a los ensayos de fase II es el inhibidor de Eli Lilly LY2886721. Los datos del ensayo de fase I se presentaron por primera vez en la conferencia internacional de la Asociación de Alzheimer en 2012. La dosificación diaria durante 2 semanas redujo la actividad de BACE1 entre un 50% y un 75% y la Aβ42 del LCR en un 72% (Willis et al., 2012; Bowman Rogers y Strobel , 2013). Recientemente, Lilly informó que el ensayo de fase II de LY2886721 finalizó debido a anomalías hepáticas que se encontraron en 4 de 45 pacientes (Rogers, 2013). Sin embargo, esta toxicidad no tiene por qué estar relacionada con el mecanismo de funcionamiento del inhibidor, sino que puede representar efectos fuera del objetivo, ya que los hígados de los ratones knockout para BACE1 son normales.

Posibles efectos secundarios

Las pruebas en ratones han indicado que las proteasas BACE, específicamente BACE1, son necesarias para el correcto funcionamiento de los husos musculares . [21] Estos resultados plantean la posibilidad de que los fármacos inhibidores de BACE que se están investigando actualmente para el tratamiento del Alzheimer puedan tener efectos secundarios importantes relacionados con la coordinación motora deteriorada, [22] aunque los ratones knockout para BACE1 están sanos. [23]

Relación con la plasmepsina

BACE1 está relacionado lejanamente con la proteasa patógena del ácido aspártico plasmepsina , que es un objetivo potencial para futuros medicamentos contra la malaria. [24]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000186318 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000032086 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Vassar R, Bennett BD, Babu-Khan S, Kahn S, Mendiaz EA, Denis P, Teplow DB, Ross S, Amarante P, Loeloff R, Luo Y, Fisher S, Fuller J, Edenson S, Lile J, Jarosinski MA , Biere AL, Curran E, Burgess T, Louis JC, Collins F, Treanor J, Rogers G, Citron M (octubre de 1999). "Escisión beta-secretasa de la proteína precursora amiloide de Alzheimer por la proteasa aspártica transmembrana BACE". Ciencia . 286 (5440): 735–41. doi : 10.1126/ciencia.286.5440.735. PMID  10531052. S2CID  42481897.
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Otras lecturas

enlaces externos