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Neuregulina 1

La neuregulina 1 , o NRG1 , es un gen de la familia del factor de crecimiento epidérmico que en humanos está codificado por el gen NRG1 . [3] [4] NRG1 es una de las cuatro proteínas de la familia de las neuregulinas que actúan sobre la familia de receptores EGFR . La neuregulina 1 se produce en numerosas isoformas mediante empalme alternativo , lo que le permite realizar una amplia variedad de funciones. Es esencial para el desarrollo normal del sistema nervioso y del corazón. [5] [6]

Estructura

La neuregulina 1 (NRG1) se identificó originalmente como una glicoproteína de 44 kD que interactúa con el receptor tirosina quinasa NEU/ERBB2 para aumentar su fosforilación en los residuos de tirosina . Se sabe que se produce una extraordinaria variedad de isoformas diferentes a partir del gen NRG1 mediante empalme alternativo . Estas isoformas incluyen heregulinas (HRG), factores de crecimiento glial (GGF) y factores derivados de neuronas sensoriales y motoras (SMDF). Son específicos de cada tejido y difieren significativamente en su estructura. Todas las isoformas de HRG contienen dominios similares a inmunoglobulina (Ig) y al factor de crecimiento epidérmico (similares a EGF). Las isoformas de GGF y GGF2 contienen una secuencia tipo kringle más dominios tipo Ig y EGF; y la isoforma SMDF comparte sólo el dominio similar a EGF con otras isoformas. Los receptores para todas las isoformas de NRG1 son la familia ERBB de receptores transmembrana de tirosina quinasa. A través de su interacción mostrada con los receptores ERBB , las isoformas NRG1 inducen el crecimiento y la diferenciación de células epiteliales, neuronales, gliales y de otro tipo. [7]

Función

Plasticidad sinaptica

Se cree que la neuregulina 1 desempeña un papel en la plasticidad sináptica. Se ha demostrado que una pérdida de Neuregulina 1 dentro de las neuronas de proyección cortical da como resultado un aumento de las conexiones inhibidoras y una reducción de la plasticidad sináptica. [8] De manera similar, la sobreexpresión de Neuregulina 1 da como resultado conexiones excitadoras-inhibitorias interrumpidas, plasticidad sináptica reducida y crecimiento anormal de la columna dendrítica. Se informa que las mutaciones en las moléculas de adhesión de las células L1 humanas causan una serie de trastornos neuronales. Además, investigaciones recientes en el modelo de Drosophila también han demostrado la participación de Nrg en la regulación de la poda dendrítica en neuronas ddaC en una vía endocítica mediada por Rab5/ESCRT. [9] Por lo tanto, se debe mantener una regulación cuidadosa de la cantidad de Neuregulina 1 para preservar un intrincado equilibrio entre las conexiones excitadoras e inhibidoras dentro del sistema nervioso central (SNC). Cualquier alteración en este sistema inhibidor puede contribuir a una alteración de la plasticidad sináptica, un síntoma endémico en pacientes esquizofrénicos .

Isoformas

Se conocen al menos seis tipos principales (diferentes extremos N) de neuregulina 1. [10] Existen seis tipos en humanos y roedores (los tipos I, II y III NRG1 se expresan en neuronas excitadoras e inhibidoras, así como en astrocitos), y algunos tipos (I y IV) pueden regularse mediante la actividad neuronal. [11]

Significación clínica

Se cree que las interacciones Neuregulina 1- ErbB4 desempeñan un papel en el mecanismo patológico de la esquizofrenia . [12] [13] En 2002 se descubrió un haplotipo deCODE (islandés) de alto riesgo en el extremo 5' del gen. [14] El alelo SNP8NRG243177 de este haplotipo se asoció en 2006 con una expresión elevada del tipo IV NRG1 en el cerebro de personas que padecen esquizofrenia. [15] [16] Además, el complejo de señalización NRG1-ErbB4 se ha destacado como un objetivo potencial para un nuevo tratamiento antipsicótico. [17] [18]

Además, se ha demostrado que Neuregulina 1 modula comportamientos similares a la ansiedad. La neuregulina 1 endógena puede unirse a su receptor, ErbB4, expresado en las neuronas GABAérgicas dentro de la amígdala basolateral . La administración de Neuregulina 1 exógena a la amígdala basolateral de ratones ansiosos produjo un efecto ansiolítico, que se ha atribuido a la mejora de la neurotransmisión GABAérgica. [19] Por lo tanto, los tratamientos destinados a reducir la ansiedad, que puede contribuir a la inestabilidad emocional en muchos pacientes esquizofrénicos, al atacar los efectos de las mutaciones en NRG1 y ERBB4, pueden producir resultados positivos para quienes padecen tanto trastornos de ansiedad como esquizofrenia .

Se ha demostrado que la neuregulina participa en la mielinización de los axones del sistema nervioso central (SNC). [20] Existen al menos dos modos de mielinización dentro del SNC: uno que es independiente de la actividad neuronal y otro que es promovido por la activación de los receptores NMDA por el glutamato en los oligodendrocitos. La neuregulina participa en el "cambio" de los oligodendrocitos del modo de mielinización que es independiente de la actividad neuronal al modo que depende de la unión del glutamato a los receptores NMDA. Se cree que la Neuregulina 1 que se encuentra en los axones de las neuronas del SNC interactúa con su receptor, ErbB4, para promover la mielinización de ese axón, y cualquier alteración en esta señalización contribuye a una disminución de la mielinización. [21] Dado que Neuregulin 1 promueve la mielinización y está disminuida en pacientes esquizofrénicos , junto con el hallazgo de que los pacientes esquizofrénicos experimentan déficits de materia blanca, las mutaciones dentro de Neuregulin 1 pueden ser la base de déficits cognitivos asociados con una menor integridad de la sustancia blanca, especialmente dentro de las conexiones frontotemporales.

La proteína también tiene la supuesta capacidad de proteger el cerebro del daño inducido por un accidente cerebrovascular. [22] Aquellos con una variante genética de neuregulina 1 tendían a ser más creativos. [23]

Hay evidencia de que NRG1 es un gen supresor de tumores . [24]

También hay pruebas sólidas de que NRG1 desempeña un papel fundamental en la maduración, supervivencia y motilidad de las células de Schwann, [25] importante en la investigación relacionada con la neurofibromatosis tipo dos ( NF2 ). [ cita necesaria ]

Corazón

La neuregulina-1 (NRG-1), un factor de crecimiento cardioactivo liberado por las células endoteliales, es necesaria para el desarrollo cardíaco, el mantenimiento estructural y la integridad funcional del corazón. NRG-1 y su familia de receptores ErbB pueden desempeñar un papel beneficioso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica (ICC) al promover la supervivencia de los miocitos cardíacos, mejorar la estructura sarcomérica, equilibrar la homeostasis del Ca2+ y mejorar la función de bombeo. Los efectores posteriores de NRG-1/ErbB incluyen la quinasa de cadena ligera de miosina específica del corazón (cMLCK), la proteína fosfatasa tipo 1 (PP1), la Ca2+-ATPasa 2 del retículo sarcoplásmico (SERCA2) y la quinasa de adhesión focal (FAK). Los efectos beneficiosos de la neuregulina-1 hacen de la neuregulina-1 humana recombinante (rhNRG-1) un fármaco potencial para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. [26]

Mantenimiento de la estructura del corazón.

El tratamiento con NRG-1 de miocitos ventriculares de rata adulta estimula la formación de un complejo multiproteico entre ErbB2, FAK y p130 (CAS), que modula la restauración de los contactos célula-célula entre miocitos aislados, permitiendo el latido sincrónico. [27] Además, FAK también participa en el mantenimiento de la organización sarcomérica, la supervivencia celular y las interacciones miocito-miocito. [28] Los efectos sarcoméricos de NRG-1 protegen a los miocitos contra el desorden estructural inducido por factores estresantes, incluidos agentes citotóxicos. [29]

Supervivencia de cardiomiocitos bajo estrés.

En condiciones de estrés, incluidas infecciones virales, agentes citotóxicos y estrés oxidativo, la activación de la señalización de NRG-1/ErbB puede proteger las células del miocardio contra la apoptosis. [27] A diferencia de los cardiomiocitos embrionarios y neonatales, las células del miocardio adulto están terminalmente diferenciadas y han perdido la capacidad de proliferar. Por lo tanto, el crecimiento de las células cardíacas adultas se caracteriza comúnmente por hipertrofia y un mayor contenido de proteínas contráctiles. [30] Sin embargo, los estudios han demostrado que NRG-1 promueve la regeneración del miocardio a través de la hiperplasia y previene la hipertrofia que rodea las áreas infartadas. [31]

Restauración de cardiomiocitos.

La proteína cMLCK es un importante regulador del ensamblaje de sarcómeros mediante la activación de la cadena ligera reguladora de miosina, además de desempeñar un papel en la contractilidad del corazón. [32] [33] A diferencia de las MLCK del músculo liso y esquelético, la expresión de cMLCK está restringida a los miocitos cardíacos. [33] La sobreexpresión de cMLCK aumenta la contractilidad celular. [32] ¿ El tratamiento de miocitos cardíacos con rhNRG-1 aumentó significativamente la expresión o actividad de cMLCK? en modelos de ratas con ICC, junto con una mejora tanto en la estructura de los cardiomiocitos como en la función de bombeo. [26] Por lo tanto, cMLCK es una proteína regulada por la señalización de NRG-1/ErbB y desempeña un papel en las mejoras mediadas por rhNRG-1 en la ICC.

Mejoras en la eficiencia cardíaca.

Se ha sugerido que la homeostasis alterada del calcio desempeña un papel en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca. Modulado por fosfolambano (PLB), SERCA2 regula la absorción de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico (SR) desde el citoplasma y contribuye a la relajación de los cardiomiocitos. [34] Este proceso también es importante para determinar la carga SR Ca2+ después de la relajación y, por lo tanto, afecta la contractilidad. [34] [35] PP1 desfosforila PLB, inhibiendo la actividad de SERCA2. [36] En el corazón que falla, la expresión de PP1 está regulada positivamente, lo que resulta en una mayor desfosforilación de PLB y una disminución de la actividad de SERCA2. [37] Los estudios preliminares han revelado que rhNRG normaliza la función de SERCA y mejora la contractilidad del miocardio mediante la inhibición del aumento de la expresión de PP1, lo que conduce a una mayor fosforilación de PLB y activación de SERCA2.

Interacciones

Se ha demostrado que la neuregulina 1 interactúa con ERBB3 [38] [39] [40] y LIMK1 . [41] Se ha demostrado que una mutación sin sentido asociada a la esquizofrenia en Neuregulina 1 está asociada con cambios en la expresión de citocinas utilizando células linfoblastoides de portadores heterocigotos frente a individuos homocigotos de tipo salvaje [42]

Específicamente, la mutación sin sentido implica un cambio de un solo nucleótido de una valina a una leucina dentro del dominio transmembrana de la Neuregulina 1 tipo 3. Se cree que este cambio de un solo nucleótido afecta la capacidad de la γ-secretasa para escindir el dominio intracelular (ICD) de la isoforma tipo 3 de Neureglin 1. [43] Es decir, la mutación de valina a leucina dentro del dominio transmembrana de Neureglin 1 tipo 3 disminuye la cantidad de ICD que la γ-secretasa puede escindir. Se ha demostrado que el ICD de Neuregulina 1 tipo 3 suprime la transcripción de citoquinas inflamatorias, incluidas IL-1β, IL-6, IL-10, IL-8, IL12-p70 y TNF-α. Utilizando ErbB4 recombinante para estimular la escisión del dominio intracelular de Neuregulina 1 tipo 3, un receptor para Neuregulina 1 tipo 3, Marballi et al. demostró que los niveles elevados de ICD conducen a una disminución de los niveles de IL-6. Dada la implicación de Neuregulin 1 en la esquizofrenia y el hallazgo de que la mutación sin sentido de valina a leucina en ratones produce déficits de memoria de trabajo, [44] NRG1 parece un candidato genético probable que confiere susceptibilidad al desarrollo de esquizofrenia.

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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .