La familia de proteínas ErbB contiene cuatro receptores tirosina quinasas , estructuralmente relacionados con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), su primer miembro descubierto. En los seres humanos, la familia incluye Her1 (EGFR, ErbB1 ), Her2 ( ErbB2 ), Her3 ( ErbB3 ) y Her4 ( ErbB4 ). El símbolo del gen, ErbB, se deriva del nombre de un oncogén viral al que estos receptores son homólogos: oncogén viral de la leucemia eritroblástica. La señalización insuficiente de ErbB en humanos se asocia con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas , como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer , [1] mientras que la señalización excesiva de ErbB se asocia con el desarrollo de una amplia variedad de tipos de tumores sólidos . [2]
La señalización de la familia de proteínas ErbB es importante para el desarrollo. Por ejemplo, la muerte de ratones knockout para ErbB-2 y ErbB-4 en la mitad de la gestación provoca una función cardíaca deficiente asociada con una falta de trabeculación ventricular miocárdica y muestra un desarrollo anormal del sistema nervioso periférico. [3] En los ratones mutantes del receptor ErbB-3, tienen defectos menos graves en el corazón y, por lo tanto, pueden sobrevivir más tiempo durante la embriogénesis. [3] La falta de maduración de las células de Schwann conduce a la degeneración de las neuronas motoras y sensoriales. [3] La señalización excesiva de ErbB se asocia con el desarrollo de una amplia variedad de tipos de tumores sólidos . ErbB-1 y ErbB-2 se encuentran en muchos cánceres humanos y su señalización excesiva puede ser factores críticos en el desarrollo y malignidad de estos tumores . [2]
La familia de proteínas ErbB consta de 4 miembros.
Los v-ErbB son homólogos de EGFR, pero carecen de secuencias dentro del ectodominio de unión al ligando.
Los cuatro miembros de la familia de receptores ErbB son casi iguales en la estructura que tienen una sola cadena de glicoproteínas modulares. [4] Esta estructura está formada por una región extracelular o ectodominio o región de unión a ligando que contiene aproximadamente 620 aminoácidos , una única región transmembrana que contiene aproximadamente 23 residuos y un dominio de tirosina quinasa citoplasmática intracelular que contiene hasta aproximadamente 540 residuos. [4] [5] [6] La región extracelular de cada miembro de la familia se compone de 4 subdominios, L1, CR1, L2 y CR2, donde "L" significa un dominio repetido rico en leucina y "CR" una cisteína . región rica, y estos dominios CR contienen módulos disulfuro en su estructura como 8 módulos disulfuro en el dominio CR1, mientras que 7 módulos en el dominio CR2. [4] Estos subdominios se muestran en azul (L1), verde (CR1), amarillo (L2) y rojo (CR2) en la siguiente figura. Estos subdominios también se denominan dominios I-IV, respectivamente. [5] [7] [8] La región intracelular/citoplasmática del receptor ErbB consta principalmente de tres subdominios: una yuxtamembrana con aproximadamente 40 residuos, un dominio quinasa que contiene aproximadamente 260 residuos y un dominio C-terminal de 220-350 aminoácidos. residuos que se activan mediante la fosforilación de sus residuos de tirosina que median las interacciones de otras proteínas ErbB y moléculas de señalización posteriores. [4] [9]
La siguiente figura muestra la estructura tridimensional de las proteínas de la familia ErbB, utilizando los archivos pdb 1NQL (ErbB-1), 1S78 (ErbB-2), 1M6B (ErbB-3) y 2AHX (ErbB-4): [10] [11 ] [12] [13]
Los cuatro miembros de la familia de proteínas ErbB son capaces de formar homodímeros , heterodímeros y posiblemente oligómeros de orden superior tras la activación por un subconjunto de ligandos potenciales del factor de crecimiento . [14] Hay 11 factores de crecimiento que activan los receptores ErbB.
La capacidad ('+') o incapacidad ('-') de cada factor de crecimiento para activar cada uno de los receptores ErbB se muestra en la siguiente tabla: [15]
La dimerización se produce después de que el ligando se une al dominio extracelular de los monómeros de ErbB y se establece la interacción monómero-monómero activando el bucle de activación en un dominio de quinasa, que activa el proceso adicional de transfosforilación de las tirosina quinasas específicas en el dominio de quinasa de la parte intracelular de ErbB. [16] [5] [17] Es un proceso complejo debido a la especificidad del dominio y la naturaleza de los miembros de la familia ErbB. [18] En particular, ErbB1 y ErbB4 son las dos más estudiadas e intactas entre la familia de proteínas ErbB, que forman tirosina quinasas intracelulares funcionales. [16] ErbB2 no tiene un ligando de unión conocido y la ausencia de un dominio quinasa activo en ErbB3 hace que este dúo sea preferible para formar heterodímeros y compartir los dominios activos de cada uno para activar la transfosforilación de las tirosina quinasas. [16] [17] [19] [20] Las moléculas de tirosina específicas, principalmente trans o autofosforiladas, se encuentran en los sitios Y992, Y1045, Y1068, Y1148, Y1173 en la región de la cola del monómero ErbB. [6] Para la activación del dominio quinasa en el dímero ErbB, se requiere el dímero del dominio quinasa asimétrico de los dos monómeros con la interfaz asimétrica intacta (lóbulo NC) en el sitio de los monómeros contiguos. [6] La activación del dominio tirosina quinasa conduce a la activación de toda la gama de vías de señalización posteriores como PLCγ, ERK 1/2, p38 MAPK , PI3-K/Akt y más con la célula. [17] [18]
Cuando no están unidas a un ligando, las regiones extracelulares de ErbB1, ErbB3 y ErbB4 se encuentran en una conformación unida en la que un brazo de dimerización de 10 aminoácidos de longitud es incapaz de mediar en las interacciones monómero-monómero. Por el contrario, en ErbB-1 unido a ligando y ErbB-2 sin ligando, el brazo de dimerización se suelta y queda expuesto en la superficie del receptor, lo que hace posibles las interacciones monómero-monómero y la dimerización. [21] La consecuencia de la dimerización del ectodominio es el posicionamiento de dos dominios citoplasmáticos de modo que la transfosforilación de aminoácidos específicos de tirosina , serina y treonina pueda ocurrir dentro del dominio citoplasmático de cada ErbB. Se han identificado al menos 10 tirosinas específicas, 7 serinas y 2 treoninas dentro del dominio citoplasmático de ErbB-1, que pueden fosforilarse y, en algunos casos, desfosforilarse (p. ej., Tyr 992) tras la dimerización del receptor. [22] [23] [24] Aunque existen varios sitios potenciales de fosforilación, tras la dimerización sólo uno o, mucho más raramente, dos de estos sitios se fosforilan en un momento dado. [22]
Los residuos de tirosina fosforilados actúan como sitios de unión para activadores de señales intracelulares como Ras. La vía Ras-Raf-MAPK es una ruta de señalización importante para la familia ErbB, al igual que la vía PI3-K/AKT , las cuales conducen a una mayor proliferación celular y a la inhibición de la apoptosis. [25]
Las mutaciones genéticas de Ras son poco frecuentes en el cáncer de mama, pero Ras puede activarse patológicamente en el cáncer de mama por la sobreexpresión de los receptores ErbB. [26] La activación del receptor tirosina quinasas genera una cascada de señalización donde las proteínas Ras GTPasa se activan a un estado unido a GTP. [26] La vía RAS puede acoplarse con la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos o con otros posibles efectores. [26]
La vía PI3K/Akt está desregulada en muchos tumores humanos debido a mutaciones que alteran las proteínas de la vía. [27] En relación con los tumores de mama, se han detectado mutaciones activadoras somáticas en Akt y la subunidad p110α de PI3K en 3 a 5 % y 20 a 25 % de los tumores de mama primarios, respectivamente. [27] Muchos tumores de mama también tienen niveles más bajos de PTEN, que es una lípido fosfatasa que desfosforila el fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato, invirtiendo así la acción de PI3K. [27]
Se ha descubierto que EGFR está sobreexpresado en muchos cánceres, como los gliomas y el carcinoma de pulmón de células no pequeñas. [28] Se utilizan fármacos como panitumumab , cetuximab , gefitinib , erlotinib , afatinib y lapatinib [29] para inhibirlo. Cetuximab es un mAb humano quimérico: inmunoglobulina murina G1 que se une a EGFR con alta afinidad y promueve la internalización de EGFR. [28] Recientemente se ha demostrado que la resistencia adquirida a cetuximab y gefitinib puede estar relacionada con la hiperactividad de ErbB-3. [30] Esto está relacionado con una sobreexpresión adquirida de c-MET , que fosforila ErbB-3, que a su vez activa la vía AKT . [31] Panitumumab es un mAb humano con alta afinidad por EGFR que bloquea la unión del ligando para inducir la internalización de EGFR. [28] La eficacia de panitumumab se ha probado en una variedad de pacientes con cáncer avanzado, incluidos carcinomas renales y cáncer colorrectal metastásico en ensayos clínicos. [28]
La sobreexpresión de ErbB2 puede ocurrir en carcinoma de mama, ovario, vejiga, pulmón de células no pequeñas, así como en varios otros tipos de tumores. [28] Trastuzumab o Herceptin inhiben las cascadas de señales posteriores al unirse selectivamente al dominio extracelular de los receptores ErbB-2 para inhibirlo. [28] Esto conduce a una disminución de la proliferación de células tumorales. [28] Trastuzumab se dirige a las células tumorales y provoca apoptosis a través del sistema inmunológico al promover la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. [28] Dos tercios de las mujeres responden al trastuzumab. [32] Aunque herceptin funciona bien en la mayoría de los casos de cáncer de mama, aún no se ha dilucidado por qué algunos cánceres de mama HER2 positivos no responden bien. Las investigaciones sugieren que una proporción baja de la prueba FISH en cánceres de mama con receptores de estrógeno positivos tiene menos probabilidades de responder a este medicamento. [33] La expresión de ErbB también se ha relacionado con el desarrollo del carcinoma cutáneo de células escamosas (cSCC), donde se ha encontrado la sobreexpresión de estos receptores en tumores cSCC. Basado en un estudio realizado por Cañueto et al. (2017), la sobreexpresión de ErbB en tumores se relacionó con la progresión de los ganglios linfáticos y la progresión del estadio de metástasis en cSCC. [34]
