La batracotoxina ( BTX ) es un alcaloide esteroide cardiotóxico y neurotóxico extremadamente potente que se encuentra en ciertas especies de escarabajos, pájaros y ranas. El nombre proviene de la palabra griega βάτραχος , bátrachos , 'rana'. [3] Los compuestos químicos estructuralmente relacionados a menudo se denominan colectivamente batracotoxinas. En ciertas ranas, este alcaloide está presente principalmente en la piel. Estas ranas se encuentran entre las utilizadas para envenenar dardos . La batracotoxina se une a los canales de sodio de las células nerviosas y los abre irreversiblemente y evita que se cierren, lo que resulta en parálisis y muerte. No se conoce ningún antídoto.
La batracotoxina fue descubierta por Fritz Märki y Bernhard Witkop , en el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Metabólicas, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland , EE. UU. Märki y Witkop separaron la fracción de alcaloides tóxicos potentes de Phyllobates bicolor y determinaron sus propiedades químicas en 1963. [4] Aislaron cuatro alcaloides esteroides tóxicos principales, incluyendo batracotoxina, isobatracotoxina, pseudobatracotoxina y batracotoxina A. [5] Debido a la dificultad de manipular una toxina tan potente y la cantidad minúscula que se podía recolectar, una determinación integral de la estructura implicaba varias dificultades. Sin embargo, Takashi Tokuyama, quien se unió a la investigación más tarde, convirtió uno de los compuestos congéneres , la batracotoxina A, en un derivado cristalino y su estructura esteroidea única se resolvió con técnicas de difracción de rayos X (1968). [6] Cuando se compararon los espectros de masas y de RMN de la batracotoxina y los derivados de la batracotoxina A, se observó que ambos compartían la misma estructura esteroidal y que la batracotoxina era la batracotoxina A con una única fracción de pirrol adicional unida. De hecho, la batracotoxina pudo hidrolizarse parcialmente utilizando hidróxido de sodio en un material con reacciones de TLC y color idénticas a las de la batracotoxina A. [5] La estructura de la batracotoxina se estableció en 1969 mediante la recombinación química de ambos fragmentos. [5] La batracotoxina A fue sintetizada por Michio Kurosu, Lawrence R. Marcin, Timothy J. Grinsteiner y Yoshito Kishi en 1998. [7]
Según experimentos con roedores , la batracotoxina es uno de los alcaloides más potentes conocidos: su LD 50 intravenosa en ratones es de 2-3 μg/kg. [8] Mientras tanto, su derivado, la batracotoxina A, tiene una toxicidad mucho menor con una LD 50 de 1000 μg/kg. [5]
La toxina se libera a través de secreciones incoloras o lechosas de las glándulas ubicadas en la espalda y detrás de las orejas de las ranas del género Phyllobates . Cuando una de estas ranas está agitada, se siente amenazada o tiene dolor, la toxina se libera de forma refleja a través de varios canales.
La actividad de la batracotoxina depende de la temperatura y alcanza su máximo a 37 °C (99 °F). Su actividad también es más rápida a un pH alcalino , lo que sugiere que la forma no protonada puede ser más activa.
Como neurotoxina , afecta al sistema nervioso . La función neurológica depende de la despolarización de las fibras nerviosas y musculares debido al aumento de la permeabilidad de los iones de sodio de la membrana celular excitable . Las toxinas liposolubles como la batracotoxina actúan directamente sobre los canales de iones de sodio [9] involucrados en la generación del potencial de acción y modificando tanto su selectividad iónica como su sensibilidad al voltaje. La batracotoxina se une irreversiblemente a los canales de Na + , lo que provoca un cambio conformacional en los canales que obliga a los canales de sodio a permanecer abiertos. La batracotoxina no solo mantiene abiertos los canales de sodio dependientes del voltaje , sino que también reduce la conductancia de un solo canal. En otras palabras, la toxina se une al canal de sodio y mantiene la membrana permeable a los iones de sodio de una manera "todo o nada". [10]
Esto tiene un efecto directo sobre el sistema nervioso periférico (SNP). La batracotoxina en el SNP produce un aumento de la permeabilidad (selectiva e irreversible) de la membrana celular en reposo a los iones de sodio, sin cambiar la concentración de potasio o calcio . Esta afluencia de sodio despolariza la membrana celular anteriormente polarizada. La batracotoxina también altera la selectividad iónica del canal iónico al aumentar la permeabilidad del canal hacia cationes más grandes. Los canales de sodio sensibles al voltaje se vuelven persistentemente activos en el potencial de membrana en reposo. La batracotoxina mata al bloquear permanentemente la transmisión de señales nerviosas a los músculos.
La batracotoxina se une a los canales de sodio de las células nerviosas y los abre de forma irreversible, impidiendo que se cierren. La neurona ya no puede enviar señales y esto produce parálisis. Además, la entrada masiva de iones de sodio produce alteraciones osmóticas en los nervios y músculos, lo que provoca cambios estructurales. Se ha sugerido que también puede haber un efecto sobre el sistema nervioso central , aunque actualmente no se sabe cuál puede ser dicho efecto.
Aunque generalmente se clasifica como una neurotoxina , la batracotoxina tiene efectos marcados en los músculos del corazón y sus efectos están mediados por la activación del canal de sodio. La conducción cardíaca se altera, lo que da lugar a arritmias , extrasístoles , fibrilación ventricular y otros cambios que conducen a la asistolia y al paro cardíaco . La batracotoxina induce una liberación masiva de acetilcolina en los nervios y los músculos y también la destrucción de las vesículas sinápticas . [ cita requerida ] La batracotoxina R es más tóxica que la batracotoxina A relacionada. [ cita requerida ]
Actualmente, no existe ningún antídoto eficaz para el tratamiento de la intoxicación por batracotoxina. [11] La veratridina , la aconitina y la grayanotoxina , como la batracotoxina, son venenos liposolubles que alteran de manera similar la selectividad iónica de los canales de sodio, lo que sugiere un sitio de acción común. Debido a estas similitudes, el tratamiento de la intoxicación por batracotoxina podría modelarse mejor según los tratamientos para uno de estos venenos o basarse en ellos. El tratamiento también puede modelarse según el de la digital , que produce efectos cardiotóxicos algo similares.
Si bien no es un antídoto, la despolarización de la membrana se puede prevenir o revertir ya sea con tetrodotoxina [11] (del pez globo ), que es un inhibidor no competitivo , o saxitoxina (" marea roja "). [ cita requerida ] Ambos tienen efectos antagónicos a los de la batracotoxina sobre el flujo de sodio. Ciertos anestésicos pueden actuar como antagonistas de los receptores de la acción de este veneno alcaloide, mientras que otros anestésicos locales bloquean su acción por completo al actuar como antagonistas competitivos .
Se ha encontrado batracotoxina en cuatro especies de escarabajos de Papúa, todas del género Choresine en la familia Melyridae : C. pulchra , C. semiopaca , C. rugiceps y C. sp. A. [12] [13]
Varias especies de aves endémicas de Nueva Guinea tienen la toxina en su piel y en sus plumas: el ifrit de cabeza azul ( Ifrita kowaldi ), el alcaudón chico (también conocido como Colluricincla megarhyncha ) y las siguientes especies de pitohui : el pitohui encapuchado ( Pitohui dichrous , el más tóxico de los pájaros), el pitohui crestado ( Ornorectes cristatus ), el pitohui negro ( Melanorectes nigrescens ), [14] el pitohui oxidado ( Pseudorectes ferrugineus ) y el pitohui variable, [15] que ahora se divide en tres especies: el pitohui variable del norte ( Pitohui kirhocephalus ), el pitohui de Raja Ampat ( P. cerviniventris ) y el pitohui variable del sur ( P. uropygialis ). [16]
Si bien no se sabe con certeza cuál es el motivo de la toxicidad en estas aves, la presencia de batracotoxinas en estas especies es un ejemplo de evolución convergente . Se cree que estas aves obtienen la toxina de los insectos que contienen batracotoxina y que luego la secretan a través de la piel. [13] [17]
La batracotoxina también se ha encontrado en todas las especies descritas del género de ranas venenosas dardo Phyllobates desde Nicaragua hasta Colombia , incluyendo la rana venenosa dorada ( Phyllobates terribilis ), la rana venenosa de patas negras ( P. bicolor ), la rana venenosa encantadora ( P. lugubris ), la rana venenosa golfodulcea ( P. vittatus ) y la rana venenosa Kokoe ( P. aurotaenia ). [12] [13] [18] La rana venenosa Kokoe solía incluir a P. sp. aff. aurotaenia , ahora reconocida como distinta. Las seis especies de ranas pertenecen a la familia de las ranas venenosas dardo .
Las ranas no producen batracotoxina por sí mismas. Al igual que en el caso de las aves, se cree que estas ranas obtienen la toxina de los insectos que contienen batracotoxina y que luego secretan a través de la piel. [13] Los escarabajos del género Choresine no se encuentran en Colombia, pero se piensa que las ranas podrían obtener la toxina de los escarabajos de otros géneros dentro de la misma familia ( Melyridae ), varios de los cuales se encuentran en Colombia. [12]
Las ranas criadas en cautiverio no producen batracotoxina, por lo que pueden manipularse sin riesgo. Sin embargo, esto limita la cantidad de batracotoxina disponible para la investigación, ya que 10.000 ranas produjeron solo 180 mg de batracotoxina. [19] Como estas ranas están en peligro de extinción, su captura no es ética . Los estudios biosintéticos también se ven obstaculizados por la lenta tasa de síntesis de batracotoxina. [5]
El hábitat nativo de las ranas venenosas dardo son las regiones cálidas de América Central y del Sur .
El uso más común de esta toxina es por parte de los Noanamá Chocó y Emberá Chocó de los Embera-Wounaan del occidente de Colombia para envenenar los dardos de las cerbatanas que utilizan en la caza.
Los dardos venenosos se preparan en el Chocó empalando primero una rana en un trozo de madera. [20] Según algunos relatos, luego se sostiene a la rana viva sobre el fuego o se la asa hasta que llora de dolor. Se forman burbujas de veneno cuando la piel de la rana comienza a ampollarse. Las puntas de los dardos se preparan tocándolas con la toxina, o se puede atrapar la toxina en un recipiente y dejarla fermentar. Los dardos venenosos hechos de batracotoxina fresca o fermentada son suficientes para derribar a monos y pájaros en su camino. La parálisis nerviosa es casi instantánea. Otros relatos dicen que se introduce un palo siurukida ("diente de bambú") a través de la boca de la rana y se lo pasa por una de sus patas traseras. Esto hace que la rana transpire profusamente sobre su espalda, que se cubre con una espuma blanca. Los dardos se sumergen o se hacen rodar en la espuma, lo que conserva su poder letal hasta por un año.