La señalización de calcio es el uso de iones de calcio (Ca 2+ ) para comunicar e impulsar procesos intracelulares a menudo como un paso en la transducción de señales . El Ca 2+ es importante para la señalización celular , ya que una vez que ingresa al citosol del citoplasma ejerce efectos reguladores alostéricos en muchas enzimas y proteínas . El Ca 2+ puede actuar en la transducción de señales resultante de la activación de canales iónicos o como un segundo mensajero causado por vías de transducción de señales indirectas como los receptores acoplados a proteína G.
La concentración de Ca 2+ en reposo en el citoplasma se mantiene normalmente alrededor de 100 nM . Esto es de 20.000 a 100.000 veces menor que la concentración extracelular típica. [1] [2] Para mantener esta baja concentración, el Ca 2+ se bombea activamente desde el citosol al espacio extracelular, el retículo endoplasmático (RE), y a veces a las mitocondrias . Ciertas proteínas del citoplasma y los orgánulos actúan como amortiguadores al unirse al Ca 2+ . La señalización se produce cuando se estimula a la célula para que libere iones Ca 2+ de los depósitos intracelulares y/o cuando el Ca 2+ entra en la célula a través de los canales iónicos de la membrana plasmática . [1] En determinadas condiciones, la concentración intracelular de Ca 2+ puede comenzar a oscilar a una frecuencia específica. [3]
Señales específicas pueden desencadenar un aumento repentino de los niveles de Ca 2+ citoplasmático a 500–1000 nM mediante la apertura de canales en el RE o la membrana plasmática . La vía de señalización más común que aumenta la concentración de calcio citoplasmático es la vía de la fosfolipasa C (PLC) .
El agotamiento de Ca 2+ del RE conducirá a la entrada de Ca 2+ desde fuera de la célula mediante la activación de "canales operados por almacenamiento" ( SOC ). [5] Esta entrada de Ca 2+ se conoce como corriente de Ca 2+ activada por liberación de Ca 2+ ( ICRAC ). Los mecanismos a través de los cuales se produce la ICRAC todavía están bajo investigación. Aunque Orai1 y STIM1 han sido vinculados por varios estudios, para un modelo propuesto de entrada de calcio operada por almacenamiento. Estudios recientes han citado la fosfolipasa A2 beta, [6] ácido nicotínico adenina dinucleótido fosfato (NAADP), [7] y la proteína STIM 1 [8] como posibles mediadores de ICRAC.
El calcio es un segundo mensajero ubicuo con funciones fisiológicas de amplio alcance. [2] Estas incluyen la contracción muscular , la transmisión neuronal (como en una sinapsis excitatoria ), la motilidad celular (incluido el movimiento de flagelos y cilios ), la fertilización , el crecimiento celular (proliferación), la neurogénesis , el aprendizaje y la memoria como con la plasticidad sináptica y la secreción de saliva . [9] [10] Los altos niveles de Ca 2+ citoplasmático también pueden hacer que la célula experimente apoptosis . [11] Otras funciones bioquímicas del calcio incluyen la regulación de la actividad enzimática , la permeabilidad de los canales iónicos , [12] la actividad de las bombas iónicas y los componentes del citoesqueleto . [13]
Muchos de los eventos mediados por Ca 2+ ocurren cuando el Ca 2+ liberado se une a la proteína reguladora calmodulina y la activa . La calmodulina puede activar las proteínas quinasas dependientes de Ca 2+ -calmodulina , o puede actuar directamente sobre otras proteínas efectoras. [14] Además de la calmodulina, hay muchas otras proteínas de unión a Ca 2+ que median los efectos biológicos del Ca 2+ .
Las contracciones de las fibras musculares esqueléticas se producen por estimulación eléctrica. Este proceso es causado por la despolarización de las uniones tubulares transversales . Una vez despolarizado, el retículo sarcoplásmico (SR) libera Ca 2+ en el mioplasma, donde se unirá a una serie de tampones sensibles al calcio. El Ca 2+ en el mioplasma se difundirá a los sitios reguladores de Ca 2+ en los filamentos delgados . Esto conduce a la contracción real del músculo. [15]
Las contracciones de la fibra muscular lisa dependen de cómo se produce un influjo de Ca 2+ . Cuando se produce un influjo de Ca 2+ , se forman puentes cruzados entre la miosina y la actina que conducen a la contracción de las fibras musculares. Los influjos pueden ocurrir a partir de la difusión extracelular de Ca 2+ a través de canales iónicos. Esto puede conducir a tres resultados diferentes. El primero es un aumento uniforme en la concentración de Ca 2+ en toda la célula. Esto es responsable de aumentos en los diámetros vasculares. El segundo es un cambio rápido dependiente del tiempo en el potencial de membrana que conduce a un aumento muy rápido y uniforme de Ca 2+ . Esto puede causar una liberación espontánea de neurotransmisores a través de canales nerviosos simpáticos o parasimpáticos . El último resultado potencial es una liberación subplasmalémica específica y localizada de Ca 2+ . Este tipo de liberación aumenta la activación de la proteína quinasa y se observa en el músculo cardíaco donde causa acoplamiento excitación-concentración. El Ca 2+ también puede resultar de depósitos internos encontrados en el SR. Esta liberación puede ser causada por los receptores de ryaodina (RYR) o IP3 . La liberación de Ca2 + de los RYR es espontánea y localizada. Esto se ha observado en varios tejidos de músculo liso, incluidas las arterias , la vena porta , la vejiga urinaria , los tejidos del uréter , los tejidos de las vías respiratorias y los tejidos gastrointestinales . La liberación de Ca2 + de IP3 es causada por la activación del receptor de IP3 en el SR. Estos flujos de entrada suelen ser espontáneos y localizados, como se observa en el colon y la vena porta, pero pueden conducir a una onda global de Ca2 + como se observa en muchos tejidos vasculares. [16]
En las neuronas , los aumentos concomitantes de Ca 2+ citosólico y mitocondrial son importantes para la sincronización de la actividad eléctrica neuronal con el metabolismo energético mitocondrial. Los niveles de Ca 2+ de la matriz mitocondrial pueden alcanzar los niveles de decenas de μM que son necesarios para la activación de la isocitrato deshidrogenasa , que es una de las enzimas reguladoras clave del ciclo de Krebs . [17] [18]
El RE, en las neuronas, puede formar parte de una red que integra numerosas señales extracelulares e intracelulares en un sistema de membrana binario con la membrana plasmática. Esta asociación con la membrana plasmática crea la percepción relativamente nueva del RE y el tema de "una neurona dentro de una neurona". Las características estructurales del RE, su capacidad de actuar como un sumidero de Ca2 + y las proteínas específicas liberadoras de Ca2 + sirven para crear un sistema que puede producir ondas regenerativas de liberación de Ca2 + . Estas pueden comunicarse tanto local como globalmente en la célula. Estas señales de Ca2 + integran flujos extracelulares e intracelulares y se ha implicado que desempeñan papeles en la plasticidad sináptica, la memoria, la liberación de neurotransmisores , la excitabilidad neuronal y los cambios a largo plazo a nivel de la transcripción genética. El estrés del RE también está relacionado con la señalización de Ca2 + y, junto con la respuesta de la proteína desplegada, puede causar degradación asociada al RE (ERAD) y autofagia. [19]
Los astrocitos tienen una relación directa con las neuronas a través de la liberación de gliotransmisores. Estos transmisores permiten la comunicación entre neuronas y se activan cuando los niveles de calcio aumentan alrededor de los astrocitos desde el interior de los depósitos. Este aumento de calcio también puede ser causado por otros neurotransmisores. Algunos ejemplos de gliotransmisores son el ATP y el glutamato. [20] La activación de estas neuronas conducirá a un aumento de la concentración de calcio en el citosol de 100 nanomolar a 1 micromolar. [21]
Se ha observado que la entrada de Ca 2+ durante la fertilización en muchas especies es un desencadenante del desarrollo del ovocito . Estas entradas pueden producirse como un único aumento de la concentración, como se observa en los peces y los equinodermos , o pueden producirse con concentraciones oscilantes , como se observa en los mamíferos . Los desencadenantes de estas entradas de Ca 2+ pueden diferir. Se ha observado que la entrada se produce a través de los conductos de Ca 2+ de la membrana y los depósitos de Ca 2+ en el esperma . También se ha visto que el esperma se une a los receptores de membrana que conducen a una liberación de Ca 2+ del RE. También se ha observado que el esperma libera un factor soluble específico de esa especie. Esto evita que se produzca la fertilización entre especies. Estos factores solubles conducen a la activación de IP 3 , lo que provoca una liberación de Ca 2+ del RE a través de los receptores de IP 3. [22] También se ha visto que algunos sistemas modelo mezclan estos métodos, como se observa en los mamíferos. [23] [24] Una vez que el Ca 2+ se libera del RE, el óvulo comienza el proceso de formación de un pronúcleo fusionado y el reinicio del ciclo celular mitótico. [25] La liberación de Ca 2+ también es responsable de la activación de la quinasa NAD + que conduce a la biosíntesis de la membrana y la exocitosis de los gránulos corticales de los ovocitos que conduce a la formación de la capa hialina que permite el bloqueo lento de la poliespermia .
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