La porfiria aguda intermitente ( AIP ) es un trastorno metabólico poco común que afecta la producción de hemo como resultado de una deficiencia de la enzima porfobilinógeno desaminasa . Es la más común de las porfirias agudas . [1] [2] [3]
La presentación clínica de la AIP es muy variable e inespecífica. Los pacientes suelen ser asintomáticos y la mayoría de los portadores del gen no tienen antecedentes familiares porque la afección había permanecido latente durante varias generaciones. El síndrome caracterizado por ataques agudos afecta sólo al 10% de los portadores del gen. [4] La edad media en el momento del diagnóstico es 33 años. [5] Al igual que otras porfirias, es más probable que la AIP se presente en mujeres. [6] Una característica distintiva de la AIP que la separa de otras porfirias es la ausencia de síntomas cutáneos fotosensibles que ocurren además de los ataques agudos. [7]
La AIP es una de las cuatro porfirias que se presenta como un ataque agudo. El 90% de los individuos afectados nunca experimentan un ataque agudo y son asintomáticos, mientras que se estima que el 5% de los individuos afectados experimentan ataques repetidos. [8] Los ataques son más comunes en mujeres adultas jóvenes y son raros antes de la pubertad o después de la menopausia. [9] Los ataques agudos graves pueden requerir hospitalización. Los pacientes suelen experimentar síntomas en ataques que duran desde varias horas hasta unos pocos días. Entre ataques, los pacientes son asintomáticos. [ cita necesaria ]
Los síntomas de presentación más frecuentes son dolor abdominal y taquicardia . [10] El dolor abdominal suele ser intenso, tipo cólico , mal localizado y, a menudo, asociado con dolor en la espalda y las piernas. [10] [11] Los pacientes también pueden presentar vómitos y estreñimiento, pero la diarrea es inusual. [11] La aparición del dolor de espalda y piernas se caracteriza por dolor intenso y rigidez en la espalda y los muslos, seguido de pérdida de los reflejos tendinosos y parálisis . [12] Hay síntomas psiquiátricos presentes, como características similares a la esquizofrenia paranoide , pero rara vez psicosis y alucinaciones . [4] Los ataques agudos clásicamente se presentan con orina fotosensible de color rojo oscuro (a menudo llamada orina en vino de Oporto), pero este es un síntoma inespecífico. [13] El examen físico a menudo no muestra anomalías. [14]
La hiponatremia es la anomalía electrolítica más común durante los ataques agudos, ocurre en el 40% de los pacientes y se presenta como SIADH . [15] La hipomagnesemia también es común. No hay signos ni síntomas patognomónicos . [ cita necesaria ]
Los desencadenantes identificados más comunes de los ataques agudos son los medicamentos, las dietas para bajar de peso y la cirugía. [16] Muchos medicamentos se han asociado con la AIP, incluidos antibióticos , anticonceptivos hormonales , medicamentos para las convulsiones , anestésicos y medicamentos para el tratamiento del VIH . [17]
Las porfirias son causadas por mutaciones en genes que codifican enzimas en la síntesis del hemo . En la fisiología normal , la síntesis del hemo comienza en la mitocondria , continúa hacia el citoplasma y termina nuevamente en la mitocondria. El hemo se produce en todas las células, pero el 80% de todo el hemo se produce en las células eritropoyéticas de la médula ósea y el 15% en las células parenquimatosas del hígado, donde el recambio de hemoproteínas es alto. En AIP, se han identificado más de 100 mutaciones en el brazo largo del cromosoma 11 en el gen HMBS , que codifica la enzima citoplasmática porfobilinógeno desaminasa. [18] Esta deficiencia impide la síntesis del hemo, que no puede completarse y el metabolito porfobilinógeno se acumula en el citoplasma. [19]
La AIP es una porfiria autosómica dominante que produce aproximadamente el 50% de la actividad normal de la enzima afectada. [20] La penetrancia de AIP es incompleta y solo el 10% de los portadores de genes experimentan ataques agudos, lo que sugiere un papel de otros genes modificadores o del entorno. [21] [22] [23]
El mecanismo exacto de los ataques agudos no está claro. La hipótesis más favorecida es que la acumulación de porfolobilinógeno provoca efectos tóxicos en las neuronas . El sistema nervioso autónomo y periférico son más vulnerables que el sistema nervioso central porque no están protegidos por la barrera hematoencefálica . [24] Esto explica hallazgos como dolor abdominal y taquicardia. Algunas personas pueden tener más probabilidades de desarrollar paresia debido a una mayor susceptibilidad de las neuronas a las toxinas. [25]
La AIP tiene un patrón de herencia autosómico dominante . [26] El patrón de dominancia es el resultado de deficiencias parciales de las enzimas de biosíntesis del hemo, hidroximetilbilano sintasa (HMBS; EC 2.5.1.61). [27] Debido a la rareza de esta enfermedad, es difícil estimar la prevalencia de la AIP y los criterios de inclusión difieren ampliamente entre los estudios, lo que genera estadísticas variables. La AIP tiene una penetrancia baja cuando se considera la población general, pero dentro de las familias la penetrancia aumenta. [28] Esto es indicativo de otra interacción que afecta el patrón de herencia. Se especula que este patrón se debe a la propensión a la AIP causada por la herencia de una mutación genética adicional , HMBS, además de otras influencias genéticas y ambientales. Ha habido 421 mutaciones de HMBS que se han relacionado con AIP. Esto sugiere que la herencia de AIP sigue un patrón de herencia oligogénico o poligénico . Las investigaciones muestran que se estima que las mutaciones de HMBS ocurren en aproximadamente 1 de cada 1700 caucásicos (no hay suficientes datos en otras poblaciones), mientras que se muestra que los síntomas de AIP están presentes en aproximadamente 1 de cada 200 000 caucásicos. Se puede inferir que la penetrancia de AIP es aproximadamente del 1% de la comunidad heterocigótica de HMBS , concluyendo que existen otros factores necesarios para inducir síntomas de AIP. [ cita necesaria ]
Se han identificado más de 400 mutaciones en la biosíntesis del hemo que causan AIP. En la variante eritroide , las mutaciones en la secuencia del exón 1 del gen de mantenimiento, el empalme del exón 1 y el empalme del exón 3 provocan una forma alternativa de AIP en la que hay una actividad disminuida de la enzima hepática pero las células eritroides tienen una actividad regular. HMBS tiene dos isoformas , limpieza y eritroide. Además, también existe la variante no eritroide de AIP en la que hay mutaciones en los exones 3-15 y hay actividad disminuida en ambas isoenzimas. La mayoría de las personas con AIP tienen mutaciones en los exones 3 a 15. Las mutaciones de pérdida de función de HMBS provocan una disminución de la actividad de las enzimas normalmente presentes. [ cita necesaria ]
El diagnóstico inicial de porfiria aguda se confirma mediante análisis de orina , incluido el método común, la prueba de Watson-Schwartz . El nivel elevado de porfobilinógeno en orina confirma el diagnóstico de AIP, coproporfiria hereditaria (HCP) o porfiria variegata (VP). Una prueba positiva debe indicarse con un aumento de cinco veces lo normal, no solo un ligero aumento que puede ocurrir con la deshidratación . Para distinguir entre AIP de HCP y VP, los niveles de porfirina fecal son normales en AIP pero elevados en HCP y VP. [ cita necesaria ]
Es importante un diagnóstico rápido y preciso. Los retrasos en el diagnóstico pueden provocar daño neurológico permanente o la muerte. [ cita necesaria ]
Con los avances y la mayor accesibilidad a las pruebas genéticas y al asesoramiento de seguimiento, la morbilidad de la AIP ha disminuido debido al diagnóstico temprano. La combinación de análisis de mutaciones dirigidas y seguimiento de la actividad bioquímica ha proporcionado resultados positivos para identificar el riesgo de desarrollo de AIP. El análisis de mutaciones tiene una sensibilidad del 95% y una especificidad del 100% para confirmar la patogenicidad de una mutación. Las pruebas genéticas pueden detectar AIP en pacientes con síntomas que de otro modo no se habrían diagnosticado o se habrían diagnosticado erróneamente. La ruta de detección del análisis bioquímico es ligeramente menos precisa en comparación con las pruebas genéticas, que tienen una sensibilidad del 84% y una especificidad del 71%, pero aún así se elige entre otras alternativas y puede proporcionar parte de la información predictiva que proporcionan las pruebas genéticas. Los pacientes diagnosticados mediante pruebas genéticas en la etapa asintomática tenían menos probabilidades de desarrollar síntomas a lo largo de su vida. Además, las personas que fueron diagnosticadas en la etapa sintomática experimentaron ataques más leves después del diagnóstico, aunque todavía tenían síntomas. La disponibilidad de pruebas genéticas ha disminuido la tasa de pacientes que buscan tratamiento por parte del personal médico, ya que los pacientes que experimentan síntomas menos graves optan por autotratarse en casa. [ cita necesaria ]
Si las drogas han causado el ataque, es esencial suspender las sustancias causantes. Se recomienda una infusión rica en carbohidratos (10 % de glucosa ), que puede ayudar en la recuperación. [ cita necesaria ]
La hematina y el arginato de hemo son el tratamiento de elección durante un ataque agudo. El hemo no es un tratamiento curativo, pero puede acortar los ataques y reducir la intensidad de un ataque. Los efectos secundarios son raros pero pueden ser graves. [ cita necesaria ] El dolor es extremadamente severo y casi siempre requiere el uso de opiáceos para reducirlo a niveles tolerables. El dolor debe tratarse lo antes posible desde el punto de vista médico debido a su gravedad.
Las náuseas pueden ser graves; puede responder a los fármacos fenotiazínicos , pero a veces es intratable. Los baños o duchas de agua caliente pueden disminuir las náuseas temporalmente, pero pueden presentar riesgo de quemaduras o caídas. [29]
Las convulsiones suelen acompañar a esta enfermedad. La mayoría de los medicamentos para las convulsiones exacerban esta afección debido a la inducción del citocromo P450 . El tratamiento puede ser problemático: se deben evitar los barbitúricos y la primidona, ya que comúnmente precipitan los síntomas. [30] Algunas benzodiazepinas son seguras y, cuando se usan junto con medicamentos anticonvulsivos más nuevos, como la gabapentina , ofrecen un posible régimen para el control de las convulsiones. [ cita necesaria ]
Uno de los muchos diagnósticos hipotéticos del artista Vincent van Gogh es que él y sus hermanos, en particular su hermano Theo , padecían AIP y sífilis . [31] Otro caso teorizado fue el del rey Jorge III del Reino Unido [32] a quien incluso se le acuñó un medallón para conmemorar su "curación". A su descendiente, el príncipe Guillermo de Gloucester, se le diagnosticó de forma fiable porfiria variegada en 1968. [33] Es probable que el filósofo Jean-Jacques Rousseau padeciera porfiria. [34] [35] [36] [37] Incluso se ha sugerido que Vlad III , Príncipe de Valaquia, más comúnmente conocido por su apellido Drácula, tenía porfiria.