La pemolina , que se vende bajo la marca Cylert, entre otras, es un medicamento estimulante que se ha utilizado en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia . [2] Se ha descontinuado en la mayoría de los países debido a problemas raros pero graves de toxicidad hepática . [4] [5] El medicamento se tomaba por vía oral . [2]
Los efectos secundarios de la pemolina incluyen insomnio , disminución del apetito , dolor abdominal , irritabilidad y dolores de cabeza . [1] [2] En raras ocasiones, el medicamento puede causar daño hepático grave , y esto puede resultar en un trasplante de hígado o la muerte. [6] [7] La pemolina es un psicoestimulante y actúa como un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina y un agente liberador . [1] [8] [2] [9] Por lo tanto, funciona como un agonista indirecto de los receptores de dopamina . [10] La pemolina tiene poco efecto sobre la noradrenalina y, por lo tanto, tiene efectos cardiovasculares o simpaticomiméticos mínimos o nulos , a diferencia de muchos otros estimulantes. [1] [8] [2]
La pemolina se sintetizó en 1913, pero no se descubrió que fuera un estimulante hasta la década de 1930 y no se utilizó en el tratamiento del TDAH hasta 1975. [11] [12] [1] Se retiró debido a la toxicidad hepática en muchos países entre 1997 y 2005, incluido Estados Unidos. [13] [7] [14] Sin embargo, sigue estando disponible en Japón para el tratamiento de la narcolepsia en dosis más bajas que las utilizadas para el TDAH. [5] La pemolina es una sustancia controlada de la Lista IV en los Estados Unidos debido a su relación con otros estimulantes y un potencial de mal uso . [15] [16] Parece tener menos potencial de mal uso que otros estimulantes. [1]
La pemolina se ha utilizado en el tratamiento del TDAH y la narcolepsia. [2] [1] [5] También se ha utilizado en el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva . [8] El medicamento se utilizó típicamente en dosis de 18,75 a 112,5 mg una vez al día en el tratamiento del TDAH, con una dosis efectiva para la mayoría de las personas en el rango de 56,25 a 75 mg. [1] [2] El inicio de acción de la pemolina es gradual y los beneficios terapéuticos pueden no ocurrir hasta la tercera o cuarta semana de uso. [2] [1] Esto puede deberse a una dosis inicial baja y cautelosa de 37,5 mg y una titulación gradual de la dosis hacia arriba durante varias semanas. [1]
La pemolina estaba disponible en forma de comprimidos orales de liberación inmediata de 18,75, 37,5 y 75 mg (Cylert), así como en comprimidos masticables orales de liberación inmediata de 37,5 mg . [1] [2] Se proporcionaba principalmente en forma de base libre, pero también como sal de magnesio . [17]
Los efectos secundarios de la pemolina incluyen insomnio , disminución del apetito , dolor abdominal , irritabilidad y dolores de cabeza . [1] [2] Tiene efectos secundarios cardiovasculares o simpaticomiméticos mínimos . [1] [2] La pemolina se describe como un estimulante de menor eficacia/más suave que los estimulantes clásicos como las anfetaminas y el metilfenidato y se dice que tiene menos efectos secundarios que ellos. [18]
En raras ocasiones, la pemolina está implicada en causar hepatotoxicidad. [1] [19] Debido a esto, la FDA recomendó que se realicen pruebas hepáticas regulares en aquellos tratados con ella. [20] Desde su introducción, se ha relacionado con al menos 21 casos de insuficiencia hepática , de los cuales 13 resultaron en reemplazo de hígado o muerte. Aproximadamente el 1-2% de los pacientes que toman el fármaco muestran niveles elevados de enzimas transaminasas hepáticas , un marcador de toxicidad hepática, aunque los casos graves son raros. A más de 200.000 niños con TDAH se les recetó pemolina solo en los Estados Unidos y Canadá durante los aproximadamente 25 años que estuvo disponible, más un número menor de adultos a los que se les recetó para otras indicaciones (y sin incluir las prescripciones en el resto del mundo). Como tal, el número de casos de insuficiencia hepática no fue estadísticamente tan grande. Sin embargo, las reacciones resultaron idiosincrásicas e impredecibles, y los pacientes a veces tomaron el fármaco sin problemas durante meses o incluso años, antes de desarrollar repentinamente una toxicidad hepática grave. No se observó una relación clara entre exposición y toxicidad, ni se observaron hallazgos patológicos característicos del hígado . Algunos pacientes mostraron tan solo una semana entre la primera aparición de ictericia y la insuficiencia hepática completa, y algunos de los pacientes que desarrollaron insuficiencia hepática no habían mostrado niveles elevados de transaminasas hepáticas en las pruebas anteriores. [14] Por otra parte, no hay casos de insuficiencia hepática asociada con la pemolina en Japón, aunque se utiliza en dosis más bajas y solo se prescribe para la indicación específica de narcolepsia en este país. [5]
La sobredosis de pemolina puede presentarse con síntomas de coreoatetosis . [21]
Otros estimulantes e inhibidores de la monoaminooxidasa están contraindicados con pemolina.
La farmacodinámica de la pemolina es poco conocida y su mecanismo de acción preciso no ha sido determinado definitivamente. [1] [2] Sin embargo, la pemolina tiene una actividad y efectos similares a los de otros psicoestimulantes , y en animales el medicamento parece actuar como un inhibidor de la recaptación de dopamina y un agente liberador . [1] Al aumentar los niveles de dopamina en el cerebro, funciona como un agonista indirecto de los receptores de dopamina . [10] A diferencia de la mayoría de los demás estimulantes, la pemolina parece no producir efectos noradrenérgicos centrales o periféricos significativos . [1] Como resultado, tiene efectos cardiovasculares o simpaticomiméticos mínimos o nulos . [1] La pemolina se describe como un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina que solo estimula débilmente la liberación de dopamina. [8] [9]
Mientras que drogas como la dextroanfetamina y el metilfenidato están clasificadas en la lista II y tienen un potencial considerable de abuso, la pemolina está catalogada en la lista IV (no narcótica). [2] En estudios realizados en primates, la pemolina no ha demostrado potencial de autoadministración. [2] Se cree que tiene poco potencial de abuso y dependencia. [1] No obstante, teóricamente puede ocurrir un abuso debido a su similitud con otros psicoestimulantes. [2]
Los estudios sobre la farmacocinética de la pemolina en humanos son muy limitados. [1] El tiempo hasta alcanzar los niveles máximos de pemolina es de 2 a 4 horas. [2] [1] Se ha informado que los niveles máximos están en el rango de 2 a 4,5 μg/mL. [1] Los niveles de estado estacionario de pemolina se alcanzan en 2 a 3 días. [2]
Se informa que la pemolina no tiene una unión significativa a las proteínas plasmáticas o tiene una unión del 50 % a las proteínas plasmáticas. [1] [2]
La pemolina se metaboliza en el hígado . [2] Sus metabolitos incluyen conjugado de pemolina, pemolina diona, ácido mandélico y metabolitos polares no identificados. [2]
La pemolina se excreta principalmente por los riñones , y alrededor del 50 % se excreta sin cambios y solo pequeñas cantidades se presentan como metabolitos. [2] La vida media de eliminación de la pemolina es de 7 a 12 horas. [1] [2] La vida media es de 7 horas en niños, pero puede aumentar a 11 a 12 horas con la edad. [1] La vida media relativamente larga de la pemolina permite su administración una vez al día. [1]
No se encontraron diferencias en la farmacocinética de la pemolina entre comprimidos convencionales, comprimidos masticables tragados o comprimidos masticables masticados. [1]
La pemolina es un miembro de la clase 4 -oxazolidinona y está estructuralmente relacionada con otros miembros de la clase, incluidos aminorex , 4-metilaminorex , clominorex , ciclazodona , fenozolona , fluminorex y tozalinona .
Las sales de pemolina que se utilizan son pemolina de magnesio (relación de conversión de base libre .751), pemolina de hierro (.578), pemolina de cobre (.644), pemolina de níquel (.578), pemolina de rubidio, pemolina de calcio, pemolina de cromo y quelatos de los anteriores que son idénticos en peso a la sal mencionada. La base libre de pemolina y la pemolina de cobalto, estroncio, plata, bario, litio, sodio, potasio, zinc, manganeso y cesio son productos químicos de investigación que se pueden producir in situ para experimentos. [16] [22] [23] Se pueden preparar otras sales de pemolina de lantánidos como la pemolina de cerio; la pemolina de berilio presumiblemente sería tóxica.
La pemolina se sintetizó por primera vez en 1913 [24] [11] pero su actividad no se descubrió hasta la década de 1930. [12] La pemolina fue aprobada para el tratamiento del TDAH en los Estados Unidos en 1975. [1] [5]
Entre 1977 y 1996 se notificaron al MedWatch de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos casos de toxicidad hepática grave y muerte asociada relacionada con la pemolina en niños y adolescentes. [7] La toxicidad hepática grave con pemolina se describió por primera vez en la literatura médica en cartas al editor de 1984 y 1989. [7] Los médicos eran poco conscientes de la toxicidad hepática con pemolina hasta la década de 1990. [7] Las advertencias sobre la toxicidad hepática de la pemolina se agregaron a la etiqueta de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el medicamento en diciembre de 1996 y se agregó una advertencia de recuadro negro en junio de 1999 junto con los requisitos de consentimiento por escrito y monitoreo frecuente de las enzimas hepáticas . [13] [14] [7] Estas advertencias siguieron a una publicación de 1995 sobre la toxicidad hepática con pemolina. [7] [25] Sin embargo, los hallazgos sugirieron que los médicos siguieron mal las directivas de la FDA sobre el uso de pemolina. [13] En cualquier caso, las ventas de pemolina en los Estados Unidos aumentaron hasta 1997 y disminuyeron entre 1996 y 1999. [7] La pemolina se retiró debido a la toxicidad hepática en el Reino Unido en septiembre de 1997, en Canadá en septiembre de 1999 y en los Estados Unidos en 2005. [13] [26] [14] [7] Abbott Laboratories retiró voluntariamente la pemolina del mercado de los Estados Unidos en mayo de 2005 y la FDA retiró la aprobación de la pemolina genérica en noviembre de 2005. [13] [14] La pemolina sigue estando disponible en Japón para el tratamiento de la narcolepsia a partir de 2017. [5]
Pemolina es el nombre genérico del medicamento y su DCI, USAN, y PROHIBIR. [24] [17]
Anteriormente, la pemolina se comercializaba bajo las marcas Cylert, Betanamin, Ceractiv, Hyperilex, Kethamed, Ronyl, Stimul, Tamilan, Tradon, Tropocer y Volital. [17] [27] [24]
La pemolina se ha comercializado en Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, Bélgica, Luxemburgo, España, Alemania, Suiza, Japón y Argentina. [17] Sigue estando disponible en Japón para el tratamiento de la narcolepsia a partir de 2017. [5] Sin embargo, se dice que el medicamento rara vez se usa en Japón, ya que la narcolepsia es una indicación de nicho y los médicos son cautelosos por la toxicidad hepática con la que se ha asociado. [5] [28]
Según el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas , es una sustancia controlada de la Lista IV . [15] La pemolina es una sustancia controlada no narcótica (estimulante) de la Lista IV con un ACSCN de la DEA de 1530 y no está sujeta a cuotas anuales de fabricación. [16]
Se ha estudiado la pemolina y se ha informado que es eficaz en el tratamiento de la fatiga debida a la esclerosis múltiple y a enfermedades relacionadas con el VIH . [29]
Estimaciones anuales de las necesidades de estupefacientes, fabricación de drogas sintéticas, producción y cultivo de opio