Un agente liberador de dopamina ( DRA ) es un tipo de fármaco que induce la liberación de dopamina en el cuerpo y/o el cerebro . [1]
Actualmente no se conocen DRA selectivos y robustos. [2] Por otro lado, se conocen muchos agentes liberadores tanto de dopamina como de noradrenalina ( agentes liberadores de noradrenalina-dopamina o NDRA) y de serotonina , noradrenalina y dopamina ( agentes liberadores de serotonina-noradrenalina-dopamina o SNDRA). Los agentes liberadores de serotonina-dopamina (SDRA), por ejemplo 5-cloro-αMT , son mucho más raros y no son selectivos para la liberación de dopamina, pero también se han desarrollado. [3] [4] Las triptaminas , como 5-cloro-αMT, son el único andamiaje liberador conocido que libera consistentemente dopamina de manera más potente que la noradrenalina. [5] Los ejemplos de NDRA principales incluyen los psicoestimulantes anfetamina y metanfetamina , mientras que un ejemplo de SNDRA es el entactógeno metilendioximetanfetamina (MDMA). Estas drogas se utilizan frecuentemente con fines recreativos y se las considera drogas de abuso . Los DRA selectivos, así como los NDRA, tienen aplicaciones médicas en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [6]
Un tipo de fármaco estrechamente relacionado es el inhibidor de la recaptación de dopamina (IDR). Se conocen varios IDR selectivos, como la amineptina , el modafinilo y la vanoxerina , a diferencia de lo que ocurre con los DRA. Cabe destacar que el mecanismo de acción en el transportador de dopamina (DAT) para los liberadores/sustratos de dopamina está impulsado por la entropía ( es decir , hidrofóbico ), mientras que para los inhibidores de la recaptación de dopamina está impulsado por la entalpía ( es decir, cambio conformacional ). [7] [8]
La dextrometanfetamina es uno de los liberadores más selectivos de dopamina sobre la noradrenalina, pero aún así está bastante equilibrado como un NDRA. [9] Otro de los liberadores de dopamina más específicos es el estimulante recreativo 4-metilaminorex , pero también tiene una actividad considerable como liberador de noradrenalina y, por lo tanto, tampoco es un DRA selectivo. [ cita requerida ] La pemolina , que está estructuralmente relacionada con los fármacos aminorex , es un estimulante utilizado para tratar el TDAH que actúa como un DRI y DRA selectivo, pero solo estimula débilmente la liberación de dopamina. [10] [11] [12] Hay alguna evidencia in vitro, aunque mixta, de que el antidepresivo y DRI modestamente selectivo amineptina puede, además de inhibir la recaptación de dopamina, inducir selectivamente la liberación presináptica de dopamina sin afectar la de noradrenalina o serotonina. [13] [14] [15]
La falta de DRA selectivos en la actualidad está relacionada con el hecho de que ha resultado extremadamente difícil separar la afinidad del transportador de dopamina (DAT) de la afinidad del transportador de noradrenalina (NET) y conservar la capacidad de liberación al mismo tiempo. [16]
Los DRA selectivos podrían tener efectos clínicos diferentes en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) que los NDRA como las anfetaminas que se utilizan actualmente. [6]
Aunque no se han descrito DRA selectivos definidos, una posible excepción es la 2-fluorometcatinona (2-FMC). [5] Tiene una CE 50para la liberación de dopamina de 48,7 nM e induce una liberación del 85% de norepinefrina a una concentración de 10 μM. [5] A modo de comparación, los valores de CE 50 de la metcatinona son 49,9 nM para la liberación de dopamina y 22,4 nM para la liberación de norepinefrina e induce una liberación del 100% de norepinefrina a una concentración de 10 μM. [5] [1] Por lo tanto, en comparación con la metcatinona, la 2-FMC parece ser relativamente más selectiva o eficaz para la inducción de la liberación de dopamina sobre la liberación de norepinefrina. [5] [1] En cualquier caso, la CE 50 de la 2-FMC para la inducción de la liberación de norepinefrina no parece estar disponible. [5]
Como suele suceder con los liberadores de monoamina existentes, la potencia de estos compuestos para liberar norepinefrina fue similar o superior a la potencia para liberar dopamina, y los compuestos con selectividad exclusiva para la liberación de dopamina o norepinefrina aún no están disponibles (Rothman et al., 2001). [...] En segundo lugar, el presente estudio documentó efectos óptimos con liberadores selectivos para la liberación de dopamina/norepinefrina frente a la liberación de serotonina; sin embargo, aún queda por determinar en qué medida los efectos dopaminérgicos y/o noradrenérgicos de estos fármacos contribuyen a sus perfiles de efectos conductuales. Los liberadores con selectividad para la dopamina frente a la norepinefrina y la serotonina ayudarían a abordar esta cuestión.
Al predecir la probable eficacia y seguridad de nuevos enfoques terapéuticos en el TDAH, el conocimiento obtenido de los medicamentos existentes puede ser útil. Las características farmacológicas de los medicamentos más eficaces para tratar el TDAH, los estimulantes, se resumen a continuación y en la Tabla 3: 1. Estos medicamentos producen aumentos grandes y rápidos en la concentración sináptica de catecolaminas en la corteza prefrontal. 2. No hay un límite obvio en la magnitud de su efecto sobre el eflujo de catecolaminas. 3. Los medicamentos más eficaces para el TDAH también mejoran la neurotransmisión dopaminérgica en las regiones subcorticales del cerebro. Sin embargo, se deben tener en cuenta algunas advertencias. Por ejemplo, la falta de información de dominio público indica que los fármacos que son agentes liberadores selectivos de dopamina o los inhibidores de la recaptación de noradrenalina con las características farmacológicas del metilfenidato no han sido evaluados como posibles terapias para el TDAH. Por lo tanto, es imposible saber si el eflujo de dopamina subcortical es un componente crítico de la eficacia máxima en un medicamento para el TDAH o, alternativamente, si un fármaco con un mecanismo noradrenérgico selectivo que sea tan poderoso como el metilfenidato o la anfetamina podría rivalizar con la eficacia de los estimulantes.
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