La miricetina es un miembro de la clase de flavonoides de compuestos polifenólicos, con propiedades antioxidantes. [1] Las fuentes dietéticas comunes [2] incluyen verduras (incluidos los tomates ), frutas (incluidas las naranjas ), nueces, bayas, té [3] y vino tinto. [4]
La miricetina es estructuralmente similar a la fisetina , la luteolina y la quercetina y se informa que tiene muchas de las mismas funciones que estos otros miembros de la clase de flavonoides flavonoles . [3] La ingesta promedio informada de miricetina por día varía según la dieta, pero se ha demostrado que en los Países Bajos es de un promedio de 23 mg/día. [5]
La miricetina se produce a partir del compuesto original taxifolina a través del intermediario (+)-dihidromiricetina y puede procesarse aún más para formar laricitrina y luego siringetina , ambos miembros de la clase de flavonoides flavonoles. [6] La dihidromiricetina se vende con frecuencia como un suplemento y tiene una función controvertida como potenciador parcial del receptor GABA A y tratamiento en el trastorno por consumo de alcohol (AUD) . La miricetina también se puede producir directamente a partir de kaempferol , que es otro flavonol. [6]
Los antioxidantes son moléculas presentes en frutas y verduras que han demostrado proteger contra algunas formas de cáncer y enfermedades cardiovasculares. Las biomoléculas y las estructuras celulares pueden sufrir estrés oxidativo debido a la presencia y actividad de especies reactivas de oxígeno (ROS). Las ROS como •OH, •O 2 − y H 2 O 2 se producen durante los procesos de metabolismo celular ( respiración aeróbica ). Las ROS pueden dañar los lípidos, el ADN y las proteínas.
La acumulación gradual pero constante de dicho daño puede conducir al desarrollo de muchas enfermedades y afecciones, entre ellas, trombosis, diabetes, inflamación persistente, cáncer y aterosclerosis. Los flavonoides, incluida la miricetina, pueden eliminar las ROS y formar quelatos con los iones metálicos de transición intracelulares que, en última instancia, producen ROS. [3]
La miricetina también potencia los efectos de otros antioxidantes. La miricetina puede inducir la enzima glutatión S-transferasa (GST). Se ha sugerido que la GST protege a las células contra el estrés oxidativo al protegerlas contra los radicales libres. Estudios in vitro han demostrado que la miricetina aumentó significativamente la actividad de la GST. [3]
Múltiples estudios han demostrado que la miricetina también tiene el potencial de actuar como prooxidante debido a su tendencia a sufrir autooxidación dependiendo de su entorno [ cita requerida ] . Se ha visto que cuando está en presencia de cianuro, se favorece la autooxidación, dando como resultado superóxido, un subproducto característico de causar daño celular [ cita requerida ] . Sin embargo, se ha visto que la azida sódica, la superóxido dismutasa y la catalasa inhiben la autooxidación de la miricetina. [1]
La miricetina también puede actuar como prooxidante en su capacidad de aumentar la producción de radicales hidroxi a través de reacciones con Fe 2+ o Fe 3+ − EDTA y peróxido de hidrógeno [ cita requerida ] . Los radicales hidroxi resultantes a menudo están vinculados a la degradación del ADN, sin embargo, existen dudas sobre si este daño sería significativo o no cuando se analiza in vivo, ya que los estudios in vitro con albúmina sérica bovina y humana mostraron una amplia protección contra él. [1]
Las capacidades prooxidativas de la miricetina también se pueden ver en su capacidad de actuar como un agente inhibidor contra la glutatión reductasa , que es responsable de regenerar el glutatión , un eliminador de radicales libres y peróxidos. [1]
La miricetina también es eficaz para proteger las células de mutaciones cancerígenas . La miricetina reduce el riesgo de tumorigenicidad cutánea causada por hidrocarburos aromáticos policíclicos como el benzo(a)pireno , un compuesto altamente cancerígeno. La miricetina proporcionó protección contra la formación de tumores cutáneos en modelos de ratones después de que se aplicaran agentes iniciadores y promotores de tumores en la piel. En un nivel más bioquímico, se demostró que la aplicación tópica de miricetina a ratones inhibía la unión de los benzo(a)pirenos al ADN y a las proteínas nativas de las células epidérmicas de la piel. [1]
También se ha demostrado que la miricetina inhibe el acto de mutación genética, como lo demuestra la prueba de Ames . Esta prueba mostró que la miricetina era más eficaz para prevenir la mutagénesis iniciada por ciertos hidrocarburos aromáticos policíclicos cancerígenos (benzo(a)pireno, dibenzo(a,h)pireno y dibenzo(a,i)pireno) en comparación con otros en los que era menos eficaz para prevenir la mutagénesis (benzo(a)pireno 4, 5-óxido y los diol-epóxidos de la región de la bahía de benzo(a)antraceno, criseno y benzo(c)fenatreno). [1] Estos datos muestran que la miricetina no puede reducir unilateralmente la actividad cancerígena de todos los hidrocarburos aromáticos policíclicos o incluso de la subclase más específica de benzo(a)pirenos. La actividad bioquímica exacta de la miricetina aún no se comprende por completo. Es evidente que existe un sistema complejo y multifacético involucrado en la actividad anticancerígena mostrada por la miricetina que no se aplica por igual a todos los carcinógenos de la misma subfamilia.
También se ha demostrado que la miricetina puede actuar por sí misma como agente de mutagenicidad. La miricetina puede producir mutaciones por desplazamiento del marco de lectura en los genomas de determinadas cepas de Salmonella typhimurium . [1] En general, los estudios bioquímicos estructurales han demostrado que las estructuras flavonoides pueden tautomerizarse en sistemas biológicos para convertirse en mutágenos activos. [1]
La miricetina puede actuar como un compuesto prooxidante cuando interactúa con el ADN. Estudios con modelos in vitro han demostrado que la miricetina causa la degradación del ADN. Además, la miricetina, en presencia de Fe 3+ y Cu 2+ , intensificó esta degradación del ADN. Los antioxidantes catalasa, superóxido dismutasa, manitol y azida sódica en combinación con Cu 2+ aumentaron la actividad de degradación del ADN de la miricetina. Se demostró que la miricetina crea especies reactivas de oxígeno que causan daño al ADN. [1]
Se ha demostrado que la miricetina, dependiendo de su concentración, muestra diferentes efectos oxidantes sobre el ADN. Los polifenoles como la miricetina son capaces de reducir (donar electrones a) Fe 3+ . Por lo tanto, esta reacción produce una forma menos oxidada (más reducida) del catión hierro: Fe 2+ y una forma menos reducida (más oxidada) de miricetina. [1] Esto permite que la miricetina forme un complejo con el oxígeno y se dirija bioquímicamente a la molécula de ADN. Se ha demostrado que a concentraciones cada vez más altas de miricetina, la tasa de daño al ADN disminuye. [1] Una hipótesis actual sobre por qué ocurre esto puede atribuirse a la capacidad de la miricetina para quelar el hierro (Fe) (el ligando de miricetina forma dos o más enlaces coordinados con el hierro). Estos estudios in vitro no se pueden correlacionar directamente con modelos humanos y no se deben extrapolar.
La miricetina también afecta la eficacia bioquímica y la capacidad de unión de grandes biomoléculas intracelulares. Se ha demostrado que la miricetina inhibe la transcriptasa inversa viral , la ADN polimerasa celular y la ARN polimerasa celular . [1] La inhibición de las ADN polimerasas celulares podría tener efectos peligrosos en la capacidad de la célula para replicar su genoma y su progresión a través del ciclo celular . La inhibición de la ARN polimerasa celular podría tener efectos nocivos en la capacidad de la célula para transcribir y traducir ADN y ARN para producir proteínas vitales para la célula. Los investigadores han descubierto que la miricetina tiene la capacidad de interferir en la vía de la ARN polimerasa de dos formas diferentes. En E. coli, la miricetina inhibió competitivamente la unión del sustrato GTP a la ARN polimerasa. En los bacteriófagos T7 , la miricetina inhibió competitivamente la unión de la plantilla de ADN a la ARN polimerasa. [1]
Se ha observado que la miricetina demuestra actividad antiviral contra varios virus, incluidos el virus de la leucemia murina de Moloney , el virus de la leucemia murina de Rauscher y el virus de la inmunodeficiencia humana . Se cree que sus efectos contra la proliferación de virus son una consecuencia de la capacidad de la miricetina para inhibir el funcionamiento adecuado de la transcriptasa inversa . La miricetina se identificó como un inhibidor competitivo de la transcriptasa inversa del virus de la leucemia murina de Rauscher y un competidor parcial con respecto al virus de la inmunodeficiencia humana. [1] Las investigaciones sobre la actividad de la cepa VIH-1 cuando se introduce en miricetina sugieren que los efectos antivirales se derivan de la inhibición de la integrasa del VIH-1 , sin embargo, existen sospechas de que la inhibición no es específica. [8] El análisis estructural de la miricetina y otros flavonoides con efectos antivirales observados indica que los grupos hidroxilo libres 3,4' probablemente sean responsables de la inhibición. [1]
Los polifenoles como la miricetina pueden prevenir la activación/agregación plaquetaria inducida por estrés oxidativo . Por lo tanto, el consumo de antioxidantes puede tener una función antitrombótica. Además de ofrecer protección neutralizando los radicales peróxido y afectando la producción de tromboxano a través de la vía PTGS1 , los polifenoles como la miricetina pueden dirigirse a otras vías de activación plaquetaria, limitando la capacidad del fibrinógeno para unirse a los receptores de superficie plaquetaria. [9]
Varios estudios in vitro y en animales han indicado las capacidades antidiabéticas de la miricetina; sin embargo, la evidencia en ensayos clínicos es menos convincente. Se ha demostrado que el flavonoide tiene un efecto hipoglucémico al aumentar la capacidad de los adipocitos, así como de las células del músculo sóleo y del hígado de ratas, para absorber glucosa. [1] [10] Se plantea la hipótesis de que este efecto insulinomimético es una consecuencia de la interacción directa o indirecta de la miricetina con GLUT4 , sin embargo, ningún análisis ha producido conclusiones concretas que detallen exactamente de dónde se deriva este efecto. En los hepatocitos de ratas que padecen diabetes, se ha observado que la miricetina aumenta la actividad de la glucógeno sintasa 1. En ensayos realizados en ovocitos de Xenopus laevis , se cree que la miricetina regula el transporte de glucosa y fructosa a través de la función del transportador de glucosa 2 ( GLUT2 ) en la absorción de azúcar. Además, se ha observado que las inyecciones diarias de miricetina en ratas están correlacionadas con una mayor sensibilidad a la insulina, lo que indica la posibilidad de utilizar una miricetina como tratamiento o protección contra la resistencia a la insulina, una causa frecuente de diabetes mellitus. En la línea celular de mioblastos de ratón conocida como C2C12 , el tratamiento con miricetina no solo aumentó la captación de glucosa, sino que también mejoró la lipogénesis , un resultado que no se observó con ninguno de los otros bioflavonoides probados. [10]
Aunque no se ha llegado a la conclusión de que la miricetina tenga más que un efecto neutro en los seres humanos, se ha utilizado como una forma de medicina tradicional para la diabetes en el norte de Brasil y la encuesta de examen de salud de la clínica móvil finlandesa plantea la hipótesis de que podría estar correlacionada con un menor riesgo de diabetes tipo 2 en personas cuyas dietas incluían cantidades de miricetina superiores a la media. Sin embargo, dado que los estudios realizados en los Estados Unidos, como el Estudio de la salud de la mujer, no confirman estos resultados, existe la duda de si la diferencia en el riesgo puede atribuirse realmente a la miricetina y no es el resultado de la incapacidad de controlar por completo otras variables, como el origen racial o las inconsistencias en la dieta entre los participantes. [10]
También hay evidencia que indica que otras características de la miricetina, como su efecto contra la inflamación , el estrés oxidativo y la hiperlipidemia , pueden ser útiles para reducir o incluso prevenir otros problemas clínicos que surgen de la diabetes mellitus . [10]
Los antioxidantes, incluidos los flavonoides como la miricetina, suelen promocionarse como reductores del riesgo de aterosclerosis , el endurecimiento de las arterias asociado con el colesterol alto. Sin embargo, faltan estudios in vivo y los estudios in vitro son contradictorios y no respaldan esta afirmación. Esta afirmación se basa en la capacidad propuesta de la miricetina para aumentar la captación de LDL por los macrófagos, lo que en teoría protegería contra la aterosclerosis. Esta acción teórica de la miricetina no está respaldada por datos experimentales. [11] También se propone que la miricetina puede tener la capacidad, como potente antioxidante flavonoide, de prevenir la oxidación de LDL, ralentizando así la respuesta inflamatoria local del cuerpo y retrasando la aparición de la primera estría grasa y el inicio de la aterosclerosis. [12]
Aunque no se han demostrado los mecanismos relacionados específicamente con la miricetina, una dieta rica en frutas y verduras, y por lo tanto rica en antioxidantes, se correlaciona con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular, incluida la aterosclerosis. [13] [14]
También se ha demostrado que la miricetina es eficaz para proteger a las neuronas contra los estresores oxidativos. Los investigadores han demostrado que las células PC12 tratadas con peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) como estresor oxidativo experimentan muerte celular debido a la apoptosis . Cuando se trataron con miricetina, estas células estresadas oxidativamente mostraron un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia celular. [15] Se ha sugerido que la miricetina no solo tiene capacidades de eliminación de radicales de oxígeno, sino también capacidades inherentes y específicas de supervivencia celular. Otras moléculas conocidas por la eliminación de radicales de oxígeno ( vitamina E y boldina ) no protegieron con éxito los modelos celulares del estrés oxidativo y la muerte celular final con tanta eficacia como la miricetina y otras moléculas bioquímicamente relacionadas. [15]
Se ha observado que la miricetina, junto con otros flavonoides bloqueadores de la lipoxigenasa y la ciclooxigenasa, tienen importantes características antiinflamatorias, demostradas por su capacidad para reducir los edemas causados por la carragenina y el aceite de crotón. [1] La naturaleza antiinflamatoria de la miricetina radica en su capacidad para inhibir la producción amplificada de citocinas que se produce durante la inflamación. Las pruebas en varios tipos de células de macrófagos , incluida la RAW264.7, así como en células de sarcoma sinovial humano , demostraron la inhibición de varios tipos de citocinas, como la interleucina-12 y la interleucina-1β , a través de la regulación negativa de los factores de transcripción y mediadores involucrados en su producción. [10] Otros estudios sugieren que la naturaleza antiinflamatoria de la miricetina también podría depender potencialmente de la interferencia en las vías de señalización inflamatoria al inhibir varias quinasas y, en consecuencia, la función del factor de necrosis tumoral alfa . [10] [16]
La exposición a la miricetina provocó la inhibición de la agregación plaquetaria de conejos , inducida por el difosfato de adenosina , el ácido araquidónico , el colágeno y el factor activador de plaquetas (PAF). Inhibió la unión específica del receptor de PAF en plaquetas de conejo. Se descubrió que el compuesto era activo contra la trombina y la elastasa de neutrófilos . Además, la miricetina estimuló un aumento estimulado por prostaciclina en los niveles de adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (cAMP) plaquetario. [17]
Las propiedades inmunomoduladoras preclínicas de la miricetina son cada vez más conocidas. [18] Se descubrió que la miricetina puede prevenir la estimulación de los linfocitos T en un modelo de ratón al unirse a anticuerpos monoclonales anti-CD3 y anti-CD28 inmovilizados en perlas. El efecto inhibidor de la miricetina sobre las células T, que se describió en este estudio, se explicó como mediado por la producción de H2O2 extracelular . A través de la inhibición de la actividad de unión de NF-B, se informó que estos compuestos naturales reducían significativamente la producción de interleucina (IL)-12 inducida por lipopolisacárido (LPS) en los principales macrófagos de ratón, así como en la línea celular monocítica RAW264.7. [19] La miricetina produjo reflejos contráctiles de la capa epitelial en anillos aórticos separados de rata a una concentración de 50 M. [20] Esta sustancia induce la síntesis de calcio no unido citosólico en células endoteliales bovinas cultivadas . La miricetina suprimió la liberación de la proteína IL-2 de las células T EL-4 de ratón que habían sido estimuladas con forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) y ionomicina en una dosis diaria. [21]