Cloroquina e hidroxicloroquina durante la pandemia de COVID-19
Early experimental treatment efforts during the start of COVID-19 pandemic
La cloroquina y la hidroxicloroquina son medicamentos antipalúdicos que también se utilizan contra algunas enfermedades autoinmunes . [1] La cloroquina, junto con la hidroxicloroquina, fue un tratamiento experimental temprano para la COVID-19 . [2] Ninguno de los dos medicamentos ha sido útil para prevenir o tratar la infección por SARS-CoV-2. [3] [4] [5] [6] [7] [8] La administración de cloroquina o hidroxicloroquina a pacientes con COVID-19, ya sea como monoterapias o junto con azitromicina , se ha asociado con resultados nocivos, como la prolongación del intervalo QT . [9] [10] A partir de 2024, [update]la evidencia científica no corrobora la eficacia de la hidroxicloroquina, con o sin la adición de azitromicina, en el manejo terapéutico de la COVID-19. [9]
La escisión de la proteína de pico S2 del SARS-CoV-2 necesaria para la entrada del virus en las células puede lograrse mediante las proteasas TMPRSS2 ubicadas en la membrana celular, o mediante catepsinas (principalmente catepsina L ) en los endolisosomas . [11] La hidroxicloroquina inhibe la acción de la catepsina L en los endolisosomas, pero debido a que la escisión de la catepsina L es menor en comparación con la escisión de TMPRSS2, la hidroxicloroquina hace poco para inhibir la infección por SARS-CoV-2. [11]
Varios países utilizaron inicialmente cloroquina o hidroxicloroquina para el tratamiento de personas hospitalizadas con COVID-19 (a marzo de 2020), aunque el fármaco no fue aprobado formalmente a través de ensayos clínicos. [12] [13] De abril a junio de 2020, hubo una autorización de uso de emergencia para su uso en los Estados Unidos, [14] y se utilizó fuera de etiqueta para el posible tratamiento de la enfermedad. [15] El 24 de abril de 2020, citando el riesgo de "problemas graves del ritmo cardíaco", la FDA publicó una advertencia contra el uso del fármaco para COVID-19 "fuera del entorno hospitalario o de un ensayo clínico". [16]
Su uso fue retirado como posible tratamiento para la infección por COVID-19 cuando se demostró que no tenía ningún beneficio para los pacientes hospitalizados con enfermedad grave por COVID-19 en el ensayo internacional Solidarity y el ensayo RECOVERY del Reino Unido . [17] [18] El 15 de junio de 2020, la FDA revocó su autorización de uso de emergencia, afirmando que "ya no era razonable creer" que el medicamento fuera eficaz contra la COVID-19 o que sus beneficios superaran los "riesgos conocidos y potenciales". [19] [20] [21] En el otoño de 2020, los Institutos Nacionales de Salud emitieron pautas de tratamiento que recomendaban no usar hidroxicloroquina para la COVID-19 excepto como parte de un ensayo clínico . [1]
En 2021, la hidroxicloroquina fue parte del tratamiento recomendado para casos leves en la India. [22]
En 2020, el uso especulativo de hidroxicloroquina para la COVID-19 amenazó su disponibilidad para personas con indicaciones establecidas (malaria y enfermedades autoinmunes). [5]
Fondo
La cloroquina es un medicamento antipalúdico que también se utiliza contra algunas enfermedades autoinmunes . La hidroxicloroquina se encuentra más disponible que la cloroquina en los Estados Unidos. [12] La hidroxicloroquina se utiliza como profiláctico en la India. [23] [24]
La hidroxicloroquina y la cloroquina tienen numerosos efectos secundarios potencialmente graves , como retinopatía , hipoglucemia o arritmia y miocardiopatía potencialmente mortales . [25] Ambos fármacos tienen interacciones extensas con medicamentos recetados, lo que afecta la dosis terapéutica y la mitigación de la enfermedad. [25] [26] Algunas personas tienen reacciones alérgicas a estos medicamentos. [25] [26] El NIH recomendó no usar una combinación de hidroxicloroquina y azitromicina debido al aumento resultante del riesgo de muerte cardíaca súbita. [27] La administración generalizada de cloroquina o hidroxicloroquina, ya sea sola o en combinación con azitromicina, entre pacientes con COVID-19, se ha asociado con un aumento de la mortalidad debido a efectos adversos, incluida la prolongación del intervalo QT. [9] [10]
Las autoridades sanitarias de India, China, Corea del Sur e Italia recomendaron inicialmente la cloroquina para el tratamiento de la COVID-19, [29] aunque estas agencias y los CDC de EE. UU. señalaron contraindicaciones para personas con enfermedades cardíacas o diabetes . [12] [30] En febrero de 2020, se demostró que ambos medicamentos reducían eficazmente la enfermedad por COVID-19, pero un estudio posterior concluyó que la hidroxicloroquina era más potente que la cloroquina y tenía un perfil de seguridad más tolerable. [31] [32]
El 19 de marzo de 2020, el presidente estadounidense Donald Trump alentó el uso de cloroquina e hidroxicloroquina durante una conferencia de prensa nacional. Estos respaldos llevaron a aumentos masivos en la demanda pública de los medicamentos en los Estados Unidos. [34] A partir de marzo de 2020, Trump comenzó a promover la hidroxicloroquina para prevenir o tratar la COVID-19 , citando un pequeño número de informes anecdóticos . [35] Trump declaró en junio que estaba tomando el medicamento como medida preventiva, [20] estimulando una demanda mundial sin precedentes y causando escasez de hidroxicloroquina para su propósito prescrito de prevenir la malaria . [35]
El gobernador de Nueva York, Andrew Cuomo , anunció que los ensayos de cloroquina e hidroxicloroquina en el estado de Nueva York comenzarían el 24 de marzo. [36] El 28 de marzo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) autorizó el uso de sulfato de hidroxicloroquina y fosfato de cloroquina bajo una Autorización de Uso de Emergencia (EUA), que luego fue revocada debido al riesgo de eventos adversos cardíacos. [2] [37] El medicamento fue autorizado bajo la EUA como tratamiento experimental para uso de emergencia en pacientes hospitalizados. [2] [37] [38]
A fines de marzo de 2020, un hombre de Arizona murió de un paro cardíaco y su esposa fue hospitalizada después de que la pareja ingiriera una versión de cloroquina utilizada como tratamiento antiparasitario para peces de acuario. La pareja había creído incorrectamente que el tratamiento antiparasitario tendría los mismos efectos que la forma farmacológica de cloroquina. La esposa sobreviviente declaró que la pareja se autoadministró la sustancia química después de escuchar discursos del presidente Donald Trump que promocionaban la cloroquina como un tratamiento eficaz contra la COVID-19. [39] [40]
A partir de marzo de 2020, el senador estatal de Nueva Jersey Joe Pennacchio comenzó a pedir públicamente el uso de hidroxicloroquina para combatir la propagación de COVID-19 basándose en un estudio francés que mostró una disminución en la "diseminación viral". [41] Recibió el apoyo de más de 60 médicos y grupos de defensa en todo Estados Unidos, incluidos Sheila Page y Marilyn Singleton de la Asociación de Médicos y Cirujanos Estadounidenses , Niran Al-Agba de Médicos para la Protección del Paciente y Frank Alario del Colegio Estadounidense de Médicos . [41]
El 28 de marzo de 2020, la FDA autorizó el uso de hidroxicloroquina y cloroquina en virtud de una autorización de uso de emergencia (EUA). [2] El tratamiento experimental se autorizó primero solo para uso de emergencia en personas hospitalizadas pero que no podían recibir tratamiento en un ensayo clínico. [38]
El 1 de abril de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió una guía que establece que la cloroquina y la hidroxicloroquina solo deben usarse en ensayos clínicos o programas de uso de emergencia. [42]
El 9 de abril de 2020, los Institutos Nacionales de Salud comenzaron el primer ensayo clínico para evaluar si la hidroxicloroquina es segura y eficaz para tratar la COVID-19. [43] [44] Un estudio de Asuntos de Veteranos publicó los resultados el 21 de abril que sugerían que los pacientes hospitalizados por COVID-19 tratados con hidroxicloroquina tenían más probabilidades de morir que aquellos que no recibieron ningún tratamiento farmacológico, después de corregir las características clínicas. [45] [46]
El 24 de abril de 2020, la FDA advirtió contra el uso del fármaco fuera de un entorno hospitalario o ensayo clínico después de revisar los informes de casos de efectos adversos que incluyen taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y, en algunos casos, muerte. [16] Según la Guía ABX de Johns Hopkins para COVID-19, "La hidroxicloroquina puede causar QT prolongado , y se debe tener precaución en pacientes con COVID-19 gravemente enfermos que puedan tener disfunción cardíaca o si se combina con otros medicamentos que causan prolongación del QT". [47] También se recomendó precaución en cuanto a la combinación de cloroquina e hidroxicloroquina con tratamientos que podrían inhibir la enzima CYP3A4 (por la cual se metabolizan estos medicamentos). Como tal, la combinación podría resultar indirectamente en niveles plasmáticos más altos de cloroquina e hidroxicloroquina y, por lo tanto, aumentar el riesgo de prolongación significativa del QT. Los inhibidores de CYP3A4 incluyen azitromicina , ritonavir y lopinavir . [48]
El 27 de abril de 2020, la Asociación de Médicos y Cirujanos de Estados Unidos escribió una carta, firmada por Jane Orient y Michael Robb, al gobernador de Arizona, Doug Ducey, solicitando que se derogara su orden ejecutiva que prohibía el uso de hidrocloroquina como tratamiento para la COVID-19. [49] La orden ejecutiva se firmó el 2 de abril de 2020. [50]
El 5 de junio de 2020, se interrumpió el uso de hidroxicloroquina en el ensayo RECOVERY del Reino Unido cuando un análisis provisional de 1542 tratamientos mostró que no aportaba ningún beneficio en términos de mortalidad a las personas hospitalizadas con infección grave por COVID-19 durante 28 días de observación. [18]
El 15 de junio de 2020, la FDA revocó la autorización de uso de emergencia para la hidroxicloroquina y la cloroquina, afirmando que, aunque la evaluación de ambos medicamentos en ensayos clínicos continúa, la FDA (después de una consulta interinstitucional con la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado (BARDA)) concluyó que, con base en nueva información y otra información discutida "... ya no es razonable creer que las formulaciones orales de hidroxicloroquina (HCQ) y cloroquina (CQ) puedan ser efectivas en el tratamiento de COVID-19, ni es razonable creer que los beneficios conocidos y potenciales de estos productos superen sus riesgos conocidos y potenciales". [19] [51] [52] [21]
El 23 de julio de 2020 se publicaron los resultados de un ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto, controlado y de tres grupos con 667 participantes en Brasil, en el que no se encontraron beneficios en el uso de hidroxicloroquina, sola o con azitromicina, para tratar la COVID-19 leve a moderada. [53] En julio, el presidente estadounidense Donald Trump volvió a promover el uso del fármaco, contradiciendo a varios funcionarios de salud pública, incluido el director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas , el Dr. Anthony Fauci . [54]
En noviembre de 2020, un ensayo clínico de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. que evaluaba la seguridad y la eficacia de la hidroxicloroquina para el tratamiento de adultos con COVID-19 concluyó formalmente que el medicamento no aportaba ningún beneficio clínico para el tratamiento de la COVID-19 y recomendó no utilizarlo. [55] [56] [1]
Una revisión Cochrane de febrero de 2021 concluyó que la hidroxicloroquina tiene poco o ningún efecto sobre el riesgo de muerte. Además, los eventos adversos se triplican en comparación con el placebo. Los autores concluyeron que no se deben realizar más ensayos con hidroxicloroquina o cloroquina para el tratamiento de la COVID-19. [57]
El 26 de abril de 2021, en su protocolo de gestión clínica modificado para la COVID-19, el Ministerio de Salud de la India incluye la hidroxicloroquina para su uso en pacientes durante las primeras etapas de la enfermedad. [22]
En agosto de 2022, un metaanálisis dirigido por el epidemiólogo de Harvard Miguel Hernán concluyó que el conjunto de ensayos de profilaxis previa a la exposición con hidroxicloroquina sugería una reducción de alrededor del 28% en las infecciones por COVID-19. [58] La evidencia de la eficacia en este contexto también la proporcionó un gran estudio multicéntrico dirigido por el Centro de Medicina Tropical y Salud Global de la Universidad de Oxford, publicado recién en 2024, que encontró una disminución del 15% en las infecciones sintomáticas con profilaxis. [59] Ambos estudios argumentaron que las controversias en torno al fármaco al principio de la pandemia llevaron al cierre prematuro de los estudios y a dificultades en el reclutamiento de los ensayos, lo que en última instancia perjudicó la investigación científica sobre su eficacia.
Un estudio francés publicado en 2024 concluyó que el uso de hidroxicloroquina podría haber estado asociado con 17.000 muertes en Bélgica, Turquía, Francia, Italia, España y Estados Unidos. [60] [61] Este estudio fue finalmente retractado el 22 de agosto de 2024, después de que "el editor en jefe considerara que las conclusiones del artículo no eran confiables".
Combinado con zinc y otro antibiótico.
Debido a las propiedades del zinc como cofactor en la respuesta inmune para producir anticuerpos durante infecciones virales, [62] a partir de mayo de 2020 se incluyó entre los "cócteles" de múltiples agentes para investigar el posible tratamiento de personas hospitalizadas con infección por COVID-19. [63] Uno de estos cócteles, hidroxicloroquina combinada con una dosis alta de zinc (como sulfato , 220 mg (50 mg de Zn elemental) por día durante cinco días, una dosis de zinc ~4 veces mayor que el nivel de ingesta diaria de referencia ) [62] y un antibiótico aprobado , ya sea azitromicina o doxiciclina , comenzó en mayo como un ensayo de fase IV en el estado de Nueva York . [64] Sin embargo, se recomendó precaución sobre la combinación de cloroquina o hidroxicloroquina con inhibidores de CYP3A4 , como la azitromicina, [48] una combinación de tratamiento que se encontró que era ineficaz para prevenir la muerte en personas hospitalizadas con COVID-19. [65] Hubo evidencia preliminar de que la combinación de hidroxicloroquina y azitromicina para el tratamiento de personas no hospitalizadas ("ambulatorias") con infección por COVID-19 con múltiples comorbilidades fue efectiva, [66] pero esta evidencia no fue confirmada por estudios posteriores: la coadministración de cloroquina o hidroxicloroquina con azitromicina se ha asociado con un aumento de la mortalidad debido a efectos adversos, incluida la prolongación del intervalo QT. [9] [10]
La deficiencia de zinc , que disminuye la capacidad inmunológica para defenderse de los patógenos, es común entre las personas mayores y puede ser un factor de susceptibilidad a las infecciones virales. [62] Se desconoce el mecanismo por el cual se puede obtener un beneficio potencial al incluir zinc en un tratamiento combinado para la recuperación de una infección viral grave por COVID-19 o cualquier otra infección viral. [62] [63]
Profilaxis
Los medicamentos utilizados para el tratamiento de enfermedades infecciosas también pueden considerarse para su uso en la profilaxis posterior a la exposición . El 22 de mayo, The Lancet publicó una respuesta a las críticas a la decisión del gobierno indio de permitir la quimioprofilaxis con hidroxicloroquina para algunas personas de alto riesgo que pueden haber estado expuestas al COVID. Los investigadores que apoyan la administración profiláctica de hidroxicloroquina señalan que los resultados de los ensayos en humanos han sugerido que la hidroxicloroquina puede disminuir la duración tanto de la eliminación del virus como de los síntomas si el medicamento se administra de forma temprana. [67]
El 3 de junio se publicaron los resultados de un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 821 participantes que concluyó que la hidroxicloroquina no previno la enfermedad sintomática por COVID-19 cuando se utilizó para la profilaxis posterior a la exposición . [68] [69] [70] Un ensayo aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo entre trabajadores de la salud concluyó que la hidroxicloroquina oral no ayudó a prevenir las infecciones por COVID-19 cuando se utilizó como profilaxis previa a la exposición. [71]
Los investigadores británicos están estudiando si el fármaco es eficaz cuando se utiliza con fines preventivos. En el estudio global participan 10.000 trabajadores del Servicio Nacional de Salud (NHS), junto con otros 30.000 voluntarios de Asia, Sudamérica, África y otras partes de Europa. Se espera que los resultados estén disponibles para 2021. [72] [73] [ necesita actualización ]
Ensayo de la OMS
Debido a preocupaciones de seguridad y evidencia de arritmias cardíacas que conducen a tasas de mortalidad más altas, la OMS suspendió el brazo de hidroxicloroquina del ensayo multinacional Solidarity en mayo de 2020. [74] [75] [76] La OMS había inscrito a 3.500 pacientes de 17 países en el ensayo Solidarity. [74] La investigación en torno a esta suspensión, proporcionada por una empresa llamada Surgisphere con sede en Chicago , fue cuestionada debido a errores en el conjunto de datos subyacente. [77] [78] [79] Los autores del estudio corrigieron errores en los datos más tarde, pero inicialmente se mantuvieron firmes en sus conclusiones. [77] Posteriormente, The Lancet publicó una retractación del estudio por parte de tres de sus autores el 4 de junio de 2020. [80] Los autores declararon que su razón detrás de la retractación fue porque Surgisphere no había cooperado con una revisión independiente de los datos utilizados para el estudio al no permitir que se llevara a cabo dicha revisión. [81] [82]
La OMS decidió reanudar el ensayo el 3 de junio, tras examinar las preocupaciones sobre seguridad que se habían planteado. En una conferencia de prensa, el director general de la OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, afirmó que el comité había examinado los datos de mortalidad disponibles y no había encontrado "ninguna razón para modificar el ensayo". [83] [84]
El 4 de julio, la OMS suspendió el ensayo con hidroxicloroquina basándose en la evidencia presentada en la Cumbre de la OMS de julio sobre investigación e innovación en COVID-19. La OMS declaró que "estos resultados provisionales del ensayo muestran que la hidroxicloroquina y el lopinavir/ritonavir producen poca o ninguna reducción en la mortalidad de los pacientes hospitalizados con COVID-19 en comparación con la atención estándar". [85]
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