La hemoglobinuria paroxística nocturna ( HPN ) es una enfermedad de la sangre rara, adquirida y potencialmente mortal [1] caracterizada por la destrucción de los glóbulos rojos por el sistema del complemento , una parte del sistema inmunológico innato del cuerpo . Este proceso destructivo se produce debido a la deficiencia de la proteína de la superficie de los glóbulos rojos DAF , que normalmente inhibe dichas reacciones inmunes. Dado que la cascada del complemento ataca a los glóbulos rojos dentro de los vasos sanguíneos del sistema circulatorio , la destrucción de los glóbulos rojos (hemólisis) se considera una anemia hemolítica intravascular . Se están realizando investigaciones sobre otras características clave de la enfermedad, como la alta incidencia de formación de coágulos de sangre venosa . [2] Las investigaciones sugieren que la trombosis de la HPN (un coágulo de sangre) es causada tanto por la ausencia de proteínas reguladoras del complemento ancladas a GPI (CD55 y CD59) en las plaquetas de la HPN como por el consumo excesivo de óxido nítrico (NO). [3]
La HPN es la única anemia hemolítica causada por un defecto intrínseco adquirido (en lugar de hereditario) en la membrana celular (deficiencia de glicofosfatidilinositol o GPI) que conduce a la ausencia de proteínas protectoras de la superficie exterior que normalmente se unen mediante un anclaje de GPI. [4] Puede desarrollarse por sí sola ("HPN primaria") o en el contexto de otros trastornos de la médula ósea como la anemia aplásica ("HPN secundaria"). Sólo una minoría de las personas afectadas presenta por la mañana la reveladora orina roja que originalmente dio nombre a la afección. [5]
El alotrasplante de médula ósea es la única cura, pero tiene tasas significativas de problemas médicos adicionales y muerte. [6] El anticuerpo monoclonal eculizumab reduce la necesidad de transfusiones de sangre y mejora la calidad de vida de las personas afectadas por HPN. [6] Eculizumab altera drásticamente el curso natural de la HPN, reduciendo los síntomas y las complicaciones de la enfermedad, además de mejorar la supervivencia hasta el punto de que puede ser equivalente a la de la población general. [7] El eculizumab cuesta al menos 440.000 dólares estadounidenses por un solo año de tratamiento y se ha informado que es uno de los medicamentos más caros del mundo. [8] [9] [10]
El signo clásico de HPN es la coloración roja de la orina debido a la presencia de hemoglobina y hemosiderina provenientes de la descomposición de los glóbulos rojos . [11] Como la orina está más concentrada por la mañana, es cuando el color es más pronunciado. Este fenómeno ocurre principalmente en quienes tienen la forma primaria de HPN, quienes lo notarán en algún momento del curso de su enfermedad. El resto experimenta principalmente síntomas de anemia, como fatiga , dificultad para respirar y palpitaciones . [5]
Una pequeña proporción de pacientes refiere ataques de dolor abdominal , dificultad para tragar y dolor al tragar , así como disfunción eréctil en los hombres; esto ocurre principalmente cuando la descomposición de los glóbulos rojos es rápida y es atribuible al espasmo del músculo liso debido al agotamiento del óxido nítrico por los productos de degradación de los glóbulos rojos. [12]
El cuarenta por ciento de las personas con HPN desarrollan trombosis en algún momento de su enfermedad. Esta es la principal causa de complicaciones graves y muerte en la HPN. Estos pueden desarrollarse en sitios comunes ( trombosis venosa profunda de la pierna y embolia pulmonar resultante cuando estos coágulos se desprenden y entran a los pulmones), pero en la HPN también se pueden formar coágulos de sangre en sitios más inusuales: la vena hepática (que causa el síndrome de Budd-Chiari). ), la vena porta del hígado (que causa la trombosis de la vena porta ), la vena mesentérica superior o inferior (que causa la isquemia mesentérica ) y las venas de la piel. La trombosis venosa cerebral , una forma poco común de accidente cerebrovascular , es más común en personas con HPN. [5]
Todas las células tienen proteínas adheridas a sus membranas, que a menudo sirven como modo de comunicación o señalización entre la célula y el entorno que la rodea. Estas proteínas de señalización están unidas físicamente a la membrana celular de varias maneras, comúnmente ancladas por glicolípidos como los glicosilfosfatidilinositoles (GPI). La HPN se produce como resultado de un defecto en el ensamblaje de estas estructuras de proteínas glicolípidas en la superficie de las células sanguíneas. [5]
La enzima defectuosa más común en la HPN es el fosfatidilinositol glicano A (PIGA), una de varias enzimas necesarias para producir GPI. El gen que codifica PIGA se encuentra en el cromosoma X. Como los machos tienen un solo cromosoma X y, en las hembras, uno está silenciado mediante inactivación del cromosoma X ), sólo una copia activa del gen PIGA está presente en cada célula, independientemente del sexo. [1] Una mutación en el gen PIGA puede provocar la ausencia de anclajes GPI expresados en la membrana celular. Cuando esta mutación ocurre en una célula madre hematopoyética en la médula ósea, todas las células que produce también tendrán el defecto. [5]
Varias de las proteínas que se anclan al GPI en la membrana celular se utilizan para proteger la célula de la destrucción por parte del sistema del complemento y, sin estos anclajes, las proteínas del complemento atacan más fácilmente a las células. [4] Aunque los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas son el objetivo del complemento, los glóbulos rojos son particularmente vulnerables a la lisis. [13] El sistema del complemento es parte del sistema inmunológico innato y tiene una variedad de funciones, desde la destrucción de microorganismos invasores mediante opsonización hasta la desestabilización directa mediante el complejo de ataque a la membrana . Las principales proteínas que protegen a las células sanguíneas de la destrucción son el factor acelerador de la descomposición (DAF/CD55), que interrumpe la formación de la convertasa C3 , y la protetina (CD59/MIRL/MAC-IP), que se une al complejo de ataque de membrana e impide que C9 unión a la célula. [5]
Los síntomas de espasmo esofágico , disfunción eréctil y dolor abdominal se atribuyen al hecho de que la hemoglobina liberada durante la hemólisis se une al óxido nítrico circulante , una sustancia necesaria para relajar el músculo liso . Esta teoría se ve respaldada por el hecho de que estos síntomas mejoran con la administración de nitratos o sildenafil (Viagra), que mejora el efecto del óxido nítrico sobre las células musculares. [5] Existe la sospecha de que la hemólisis crónica que causa una disminución crónica del óxido nítrico puede conducir al desarrollo de hipertensión pulmonar (aumento de la presión en los vasos sanguíneos que irrigan los pulmones), lo que a su vez ejerce presión sobre el corazón y causa insuficiencia cardíaca . [12]
Históricamente, el papel del sueño y la noche en esta enfermedad (el componente "nocturno" del nombre) se ha atribuido a la acidificación de la sangre durante la noche debido a la hipoventilación relativa y la acumulación de dióxido de carbono en la sangre durante el sueño. Esta hipótesis ha sido cuestionada por investigadores que señalan que no todas las personas con HPN presentan un aumento de la hemólisis durante el sueño, por lo que no está claro qué papel importante desempeña realmente el sueño en esta enfermedad. [14]
Los análisis de sangre en la HPN muestran cambios compatibles con anemia hemolítica intravascular : hemoglobina baja , lactato deshidrogenasa elevada , bilirrubina elevada (un producto de degradación de la hemoglobina) y niveles reducidos de haptoglobina ; Puede haber reticulocitos elevados (glóbulos rojos inmaduros liberados por la médula ósea para reemplazar las células destruidas) si no hay un problema concurrente con la producción de glóbulos rojos (como una deficiencia de hierro ). La prueba de antiglobulina directa (DAT, o prueba de Coombs directa) es negativa, ya que la hemólisis de la HPN no es causada por anticuerpos . [5] Si la HPN se produce en el contexto de una anemia aplásica conocida (o sospechada), se pueden observar recuentos anormales de glóbulos blancos y recuentos reducidos de plaquetas . En este caso, además de la hemólisis, la anemia puede deberse a una producción insuficiente de glóbulos rojos. [5]
Históricamente, para la detección se utilizaba la prueba de lisis de sacarosa , en la que los glóbulos rojos de un paciente se colocan en una solución de baja fuerza iónica y se observa su hemólisis. Si esto era positivo, se realizaba la prueba de hemólisis ácida de Ham (en honor al Dr. Thomas Ham, quien describió la prueba en 1937) para confirmarlo. [6] [15] La prueba de Ham consiste en colocar glóbulos rojos en un ácido suave; un resultado positivo (aumento de la fragilidad de los glóbulos rojos) indica HPN o anemia diseritropoyética congénita. Actualmente es una prueba obsoleta para el diagnóstico de HPN debido a su baja sensibilidad y especificidad. [ cita necesaria ]
Hoy en día, el estándar de oro es la citometría de flujo para CD55 y CD59 en glóbulos blancos y rojos . Según los niveles de estas proteínas celulares, los eritrocitos se pueden clasificar como células HPN de tipo I, II o III. Las células tipo I tienen niveles normales de CD55 y CD59; el tipo II tiene niveles reducidos; y el tipo III tienen niveles ausentes. [5] La prueba de proaerolisina marcada con fluoresceína (FLAER) se utiliza con mayor frecuencia para diagnosticar la HPN. FLAER se une selectivamente al anclaje de glicofosfatidilinositol y es más preciso para demostrar un déficit que simplemente para CD59 o CD55. [6]
La HPN se clasifica según el contexto en el que se diagnostica: [5]
Hay varios grupos en los que se debe realizar el cribado de HPN. Estos incluyen pacientes con trombosis inexplicable que son jóvenes, tienen trombosis en un sitio inusual (p. ej., venas intraabdominales, venas cerebrales, venas dérmicas), tienen alguna evidencia de hemólisis (p. ej., LDH elevada) o tienen niveles bajos de glóbulos rojos. recuento de glóbulos blancos o plaquetas. [16] Aquellos que tienen un diagnóstico de anemia aplásica deben hacerse exámenes de detección anualmente. [5]
Existe desacuerdo sobre si los esteroides (como la prednisolona ) pueden disminuir la gravedad de las crisis hemolíticas. Es posible que se necesite terapia de transfusión; además de corregir una anemia significativa , esto suprime la producción de células de HPN por parte de la médula ósea e indirectamente la gravedad de la hemólisis. La deficiencia de hierro se desarrolla con el tiempo, debido a pérdidas en la orina, y es posible que deba tratarse si está presente. La terapia con hierro puede provocar más hemólisis a medida que se producen más células de HPN. [5]
La HPN es una enfermedad crónica. En pacientes con un clon pequeño y pocos problemas, la monitorización de la citometría de flujo cada seis meses proporciona información sobre la gravedad y el riesgo de posibles complicaciones. Dado el alto riesgo de trombosis en la HPN, el tratamiento preventivo con warfarina disminuye el riesgo de trombosis en aquellos con un clon grande (50% de los glóbulos blancos tipo III). [5] [17]
Los episodios de trombosis se tratan como lo harían en otros pacientes, pero, dado que la HPN es una causa subyacente persistente, es probable que sea necesario continuar el tratamiento con warfarina o fármacos similares a largo plazo después de un episodio de trombosis. [5]
En 2007, se aprobó eculizumab (Soliris) para el tratamiento de la HPN. Antes de eculizumab, la esperanza de vida media de una persona con HPN era de aproximadamente 10 años. Desde entonces, estudios a corto y mediano plazo en personas que toman eculizumab demuestran que el medicamento devuelve al paciente una esperanza de vida normal, mejora la calidad de vida y disminuye la necesidad de transfusiones de sangre. [7] [10]
El eculizumab es controvertido por su alto costo, ya que se encuentra entre los fármacos más caros del mundo, con un precio de 440.000 dólares por persona al año. [9] Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa como inhibidor terminal del complemento . El fármaco interfiere con la formación del complejo de ataque a la membrana en los eritrocitos al unirse a C5, compensando la pérdida de la función protectora que resulta de la deficiencia de CD59. Esto alivia la fuente principal de hemólisis intravascular, pero no reduce la opsonización de los eritrocitos causada por la deficiencia de CD55, por lo que los pacientes que reciben este medicamento a menudo aún experimentan hemólisis de leve a moderada. [18] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) ha emitido una advertencia de recuadro negro, ya que quienes toman el medicamento tienen un riesgo entre 1.000 y 2.000 veces mayor de padecer enfermedad meningocócica invasiva. Se recomienda encarecidamente a las personas que toman eculizumab que reciban la vacuna meningocócica al menos dos semanas antes de comenzar la terapia y que consideren la posibilidad de tomar antibióticos preventivos durante la duración del tratamiento. [19]
Pegcetacoplan (Empaveli) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en mayo de 2021. [20] [21]
Iptacopan (Fabhalta), un inhibidor oral del complemento proximal que se dirige al factor B en la vía alternativa, fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2023. [22] [23] En 2 pequeños ensayos de fase 3 que compararon iptacopan con anti-C5 (eculizumab o ravulizumab), el tratamiento con iptacopan fue superior a los tratamientos anti-C5 en pacientes con anemia persistente y mejoró los resultados hematológicos y clínicos en pacientes que no habían recibido inhibidores del complemento. [24]
Danicopan (Voydeya) fue aprobado para uso médico en Japón en enero de 2024. [25]
La HPN es poco común, con una tasa anual de 1 a 2 casos por millón. [5] El pronóstico sin tratamiento modificador de la enfermedad es de 10 a 20 años. [26] Muchos casos se desarrollan en personas a las que previamente se les ha diagnosticado síndrome mielodisplásico . El hecho de que la HPN se desarrolle en los SMD también explica por qué parece haber una tasa más alta de leucemia en la HPN, ya que los SMD a veces pueden transformarse en leucemia o anemia aplásica . [5]
El 25% de los casos femeninos de HPN se descubren durante el embarazo. Este grupo tiene una alta tasa de trombosis y el riesgo de muerte tanto de la madre como del niño aumenta significativamente (20% y 8% respectivamente). [5]
La primera descripción de la hemoglobinuria paroxística fue realizada por el médico alemán Paul Strübing ( Greifswald , 1852-1915) durante una conferencia en 1881, publicada posteriormente en 1882. [27] Ettore Marchiafava y Alessio Nazari hicieron descripciones completas posteriores en 1911, [28 ] con elaboraciones adicionales de Marchiafava en 1928 [29] y Ferdinando Micheli en 1931. [30] [31]
El médico holandés Enneking acuñó el término "hemoglobinuria paroxística nocturna" (o hemoglobinuria paroxysmalis nocturna en latín) en 1928, que desde entonces se ha convertido en la descripción predeterminada. [32]