Las fosfoinositida 3-quinasas ( PI3K ), también llamadas fosfatidilinositol 3-quinasas , son una familia de enzimas involucradas en funciones celulares como el crecimiento, proliferación, diferenciación, motilidad, supervivencia y tráfico intracelular de las células, que a su vez están involucradas en el cáncer.
Las PI3K son una familia de enzimas transductoras de señales intracelulares relacionadas capaces de fosforilar el grupo hidroxilo de tercera posición del anillo de inositol del fosfatidilinositol (PtdIns). [2] La vía, con el oncogén PIK3CA y el gen supresor de tumores PTEN , está implicada en la sensibilidad de los tumores cancerosos a la insulina y al IGF1 , y en la restricción calórica . [3] [4]
El descubrimiento de las PI3K por Lewis Cantley y sus colegas comenzó con la identificación de una fosfoinositida quinasa previamente desconocida asociada con la proteína T media del polioma . [5] Observaron una especificidad de sustrato y propiedades cromatográficas únicas de los productos de la lípido quinasa, lo que llevó al descubrimiento de que esta fosfoinosítido quinasa tenía la capacidad sin precedentes de fosforilar fosfoinosítidos en la posición 3' del anillo de inositol. [6] Posteriormente, Cantley y sus colegas demostraron que in vivo la enzima prefiere PtdIns(4,5)P2 como sustrato, produciendo el nuevo fosfoinositido PtdIns(3,4,5)P3 [7] previamente identificado en neutrófilos. [8]
La familia PI3K se divide en cuatro clases diferentes: Clase I , Clase II , Clase III y Clase IV. Las clasificaciones se basan en la estructura primaria, la regulación y la especificidad del sustrato lipídico in vitro . [9]
Las PI3K de clase I catalizan la conversión de fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato (PI(4,5)P 2 ) en fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PI(3,4,5)P 3 ) in vivo . Mientras que in vitro, también se ha demostrado que convierten el fosfatidilinositol (PI) en fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P) y el fosfatidilinositol 4-fosfato (PI4P) en fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato (PI(3,4)P 2 ). , estas reacciones son fuertemente desfavorables in vivo. [10] [11] [12] [13] La PI3K es activada por receptores acoplados a proteína G y receptores de tirosina quinasa . [9]
Las PI3K de clase I son moléculas heterodiméricas compuestas por una subunidad reguladora y una catalítica ; se dividen además entre subconjuntos IA e IB según la similitud de secuencia. Las PI3K de clase IA están compuestas por un heterodímero entre una subunidad catalítica p110 y una subunidad reguladora más corta (a menudo p85). [14] Hay cinco variantes de la subunidad reguladora: las tres variantes de empalme p85α, p55α y p50α , p85β y p55γ . También hay tres variantes de la subunidad catalítica p110 denominadas subunidad catalítica p110α, β o δ. Las primeras tres subunidades reguladoras son todas variantes de empalme del mismo gen ( Pik3r1 ), y las otras dos se expresan mediante otros genes (Pik3r2 y Pik3r3, p85β y p55γ, respectivamente). La subunidad reguladora más expresada es p85α; las tres subunidades catalíticas se expresan mediante genes separados ( Pik3ca , Pik3cb y Pik3cd para p110α , p110β y p110δ , respectivamente). Las dos primeras isoformas de p110 (α y β) se expresan en todas las células, pero p110δ se expresa principalmente en leucocitos y se ha sugerido que evolucionó en paralelo con el sistema inmunológico adaptativo. Las subunidades reguladora p101 y catalítica p110γ comprenden las PI3K de clase IB y están codificadas por un solo gen cada una ( Pik3cg para p110γ y Pik3r5 para p101).
Las subunidades p85 contienen dominios SH2 y SH3 ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 171833). Los dominios SH2 se unen preferentemente a residuos de tirosina fosforilados en el contexto de secuencia de aminoácidos YXXM. [15] [16]
Los PI3K de Clase II y III se diferencian de los de Clase I por su estructura y función. La característica distintiva de los PI3K de Clase II es el dominio C-terminal C2. Este dominio carece de residuos Asp críticos para coordinar la unión de Ca 2+ , lo que sugiere que las PI3K de clase II se unen a los lípidos de una manera independiente de Ca 2+ .
La clase II comprende tres isoformas catalíticas (C2α, C2β y C2γ) pero, a diferencia de las clases I y III, no contiene proteínas reguladoras. La clase II cataliza la producción de PI(3)P a partir de PI y PI(3,4)P 2 a partir de PI(4)P; sin embargo, se sabe poco sobre su papel en las células inmunitarias. Sin embargo, se ha demostrado que PI(3,4)P 2 desempeña un papel en la fase de invaginación de la endocitosis mediada por clatrina. [17] C2α y C2β se expresan en todo el cuerpo, pero la expresión de C2γ se limita a los hepatocitos .
Las PI3K de clase III producen solo PI(3)P a partir de PI [9] , pero son más similares a las de clase I en estructura, ya que existen como heterodímeros de una subunidad catalítica ( Vps34 ) y reguladora (Vps15/p150). La clase III parece estar implicada principalmente en el tráfico de proteínas y vesículas. Sin embargo, hay pruebas que demuestran que pueden contribuir a la eficacia de varios procesos importantes para las células inmunitarias, entre ellos la fagocitosis .
Un grupo de enzimas relacionadas más lejanamente a veces se denomina PI3K de clase IV. Está compuesto por ataxia telangiectasia mutada (ATM), ataxia telangiectasia relacionada con Rad3 (ATR), proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) y diana de rapamicina en mamíferos (mTOR). Son proteínas serina/treonina quinasas.
Los diversos fosfoinosítidos 3-fosforilados que son producidos por PI3K ( PtdIns3P , PtdIns(3,4)P2 , PtdIns(3,5)P2 y PtdIns(3,4,5)P3 ) funcionan en un mecanismo por el cual un grupo variado de proteínas de señalización, que contienen dominios PX , dominios de homología de pleckstrina (dominios PH), dominios FYVE u otros dominios de unión a fosfoinosítidos, se reclutan en varias membranas celulares.
Las PI3K se han relacionado con un grupo extraordinariamente diverso de funciones celulares, incluido el crecimiento, la proliferación, la diferenciación, la motilidad, la supervivencia y el tráfico intracelular de las células. Muchas de estas funciones se relacionan con la capacidad de las PI3K de clase I para activar la proteína quinasa B (PKB, también conocida como Akt) como en la vía PI3K/AKT/mTOR . Las isoformas p110δ y p110γ regulan diferentes aspectos de las respuestas inmunes. Las PI3K también son un componente clave de la vía de señalización de la insulina . De ahí que exista un gran interés en el papel de la señalización de PI3K en la diabetes mellitus . PI3K también participa en la señalización de interleucina (IL4) [ cita necesaria ]
El dominio de homología de pleckstrina de AKT se une directamente a PtdIns(3,4,5)P3 y PtdIns(3,4)P2 , que son producidos por PI3K activadas. [18] Dado que PtdIns(3,4,5)P3 y PtdIns(3,4)P2 están restringidos a la membrana plasmática, esto da como resultado la translocación de AKT a la membrana plasmática. Del mismo modo, la quinasa-1 dependiente de fosfoinosítido (PDK1 o, rara vez denominada PDPK1) también contiene un dominio de homología con pleckstrina que se une directamente a PtdIns(3,4,5)P3 y PtdIns(3,4)P2, lo que provoca que también se translocan a la membrana plasmática tras la activación de PI3K. La interacción de PDK1 activado y AKT permite que AKT sea fosforilada por PDK1 en treonina 308, lo que lleva a una activación parcial de AKT. La activación completa de AKT se produce tras la fosforilación de la serina 473 por el complejo TORC2 de la proteína quinasa mTOR .
Se ha demostrado que la vía PI3K/AKT es necesaria para una gama extremadamente diversa de actividades celulares, en particular la proliferación y supervivencia celular. Por ejemplo, se demostró que participa en la protección de los astrocitos contra la apoptosis inducida por ceramida. [19]
Se han identificado muchas otras proteínas que están reguladas por PtdIns(3,4,5)P3, incluida la tirosina quinasa de Bruton (BTK), el receptor general de fosfoinosítidos-1 (GRP1) y la N-acetilglucosamina unida a O (O-GlcNAc ) transferasa .
PtdIns(3,4,5)P3 también activa los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) que activan la GTPasa Rac1, [20] lo que lleva a la polimerización de actina y al reordenamiento citoesquelético. [21]
La clase IA PI3K p110α está mutada en muchos cánceres. Muchas de estas mutaciones hacen que la quinasa sea más activa. Es la quinasa más mutada en el glioblastoma , el tumor cerebral primario más maligno. [22] La PtdIns(3,4,5) P 3 fosfatasa PTEN que antagoniza la señalización de PI3K está ausente en muchos tumores. Además, el receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR que funciona aguas arriba de PI3K se activa mutacionalmente o se sobreexpresa en el cáncer. [22] [23] Por lo tanto, la actividad de PI3K contribuye significativamente a la transformación celular y al desarrollo del cáncer . Se ha demostrado que las células B malignas mantienen una actividad "tónica" del eje PI3K/Akt mediante la regulación positiva de una proteína adaptadora GAB1, y esto también permite que las células B sobrevivan a la terapia dirigida con inhibidores de BCR. [ cita necesaria ]
Las PI3K también han sido implicadas en la potenciación a largo plazo (LTP). Aún se debate si son necesarios para la expresión o la inducción de LTP. En las neuronas CA1 del hipocampo de ratón , ciertas PI3K forman complejos con receptores AMPA y se compartimentan en la densidad postsináptica de las sinapsis glutamatérgicas . [24] Las PI3K se fosforilan mediante la actividad CaMKII dependiente del receptor NMDA , [25] y luego facilita la inserción de subunidades AMPA-R GluR1 en la membrana plasmática. Esto sugiere que se requieren PI3K para la expresión de LTP. Además, los inhibidores de PI3K abolieron la expresión de LTP en CA1 del hipocampo de rata, pero no afectan su inducción. [26] En particular, la dependencia de la expresión de LTP de fase tardía de las PI3K parece disminuir con el tiempo. [27]
Sin embargo, otro estudio encontró que los inhibidores de PI3K suprimieron la inducción, pero no la expresión, de LTP en el CA1 del hipocampo de ratón. [28] La vía PI3K también recluta muchas otras proteínas en sentido descendente, incluidas mTOR , [29] GSK3β , [30] y PSD-95 . [29] La vía PI3K-mTOR conduce a la fosforilación de p70S6K , una quinasa que facilita la actividad traduccional, [31] [32], lo que sugiere además que las PI3K son necesarias para la fase de síntesis de proteínas de la inducción de LTP.
Las PI3K interactúan con el sustrato del receptor de insulina (IRS) para regular la absorción de glucosa a través de una serie de eventos de fosforilación.
Muchas PI3K parecen tener actividad serina/treonina quinasa in vitro ; sin embargo, no está claro si esto tiene alguna función in vivo . [ cita necesaria ]
Todos los PI3K son inhibidos por los fármacos wortmanina y LY294002 , aunque ciertos miembros de la familia PI3K de clase II muestran una sensibilidad disminuida. Wortmannin muestra una mejor eficiencia que LY294002 en las posiciones de mutación del punto de acceso (GLU542, GLU545 y HIS1047) [33] [34]
Como wortmannin y LY294002 son inhibidores de amplio rango de PI3K y una serie de proteínas no relacionadas en concentraciones más altas, son demasiado tóxicos para usarse como terapéuticos. [ cita necesaria ] Varias compañías farmacéuticas han desarrollado inhibidores específicos de la isoforma PI3K. A partir de enero de 2019, la FDA aprobó tres inhibidores de PI3K para uso clínico de rutina en humanos: el inhibidor de PIK3CD idelalisib (julio de 2014, NDA 206545), el inhibidor dual de PIK3CA y PIK3CD copanlisib (septiembre de 2017, NDA 209936) y el inhibidor dual de PI3CA y PIK3CD copanlisib (septiembre de 2017, NDA 209936). Duvelisib , inhibidor de PIK3CD y PIK3CG (septiembre de 2018, NDA 211155). La inhibición codirigida de la vía con otras vías como MAPK o PIM se ha destacado como una estrategia terapéutica anticancerígena prometedora, que podría ofrecer beneficios sobre el enfoque monoterapéutico al eludir la señalización compensatoria, ralentizar el desarrollo de resistencia y permitir potencialmente la reducción de dosificación. [35] [36] [37] [38] [39]
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