La vía de transducción de insulina es una vía bioquímica por la cual la insulina aumenta la captación de glucosa en las células grasas y musculares y reduce la síntesis de glucosa en el hígado , por lo que participa en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa . Esta vía también se ve influenciada por los estados de alimentación y ayuno, los niveles de estrés y una variedad de otras hormonas . [1]
Cuando se consumen, digieren y absorben los carbohidratos , el páncreas detecta el aumento posterior de la concentración de glucosa en sangre y libera insulina para promover la absorción de glucosa del torrente sanguíneo . Cuando la insulina se une al receptor de insulina , conduce a una cascada de procesos celulares que promueven el uso o, en algunos casos, el almacenamiento de glucosa en la célula. Los efectos de la insulina varían según el tejido involucrado; por ejemplo, la insulina es más importante en la absorción de glucosa por el tejido muscular y adiposo . [2]
Esta vía de transducción de señales de insulina se compone de mecanismos desencadenantes (por ejemplo, mecanismos de autofosforilación ) que sirven como señales en toda la célula. También existe un mecanismo contrario en el cuerpo para detener la secreción de insulina más allá de un cierto límite. Es decir, esos mecanismos contrarreguladores son el glucagón y la epinefrina. El proceso de regulación de la glucosa en sangre (también conocido como homeostasis de la glucosa ) también exhibe un comportamiento oscilatorio .
Desde el punto de vista patológico, este tema es crucial para comprender ciertos trastornos del organismo como la diabetes , la hiperglucemia y la hipoglucemia .
El funcionamiento de una vía de transducción de señales se basa en la señalización extracelular que, a su vez, genera una respuesta que provoca otras respuestas posteriores, creando así una reacción en cadena o cascada. Durante el proceso de señalización, la célula utiliza cada respuesta para lograr algún tipo de propósito a lo largo del camino. El mecanismo de secreción de insulina es un ejemplo común de mecanismo de vía de transducción de señales .
La insulina es producida por el páncreas en una región llamada Islotes de Langerhans . En los islotes de Langerhans se encuentran las células beta , que son las encargadas de la producción y el almacenamiento de la insulina. La insulina se secreta como mecanismo de respuesta para contrarrestar el exceso de glucosa en sangre.
La glucosa en el cuerpo aumenta después del consumo de alimentos. Esto se debe principalmente a la ingesta de carbohidratos, pero en un grado mucho menor a la ingesta de proteínas ([1])([2]). Dependiendo del tipo de tejido, la glucosa ingresa a la célula a través de difusión facilitada o transporte activo. En el tejido muscular y adiposo, la glucosa ingresa a través de los receptores GLUT 4 a través de difusión facilitada ([3]). En el cerebro, la retina, los riñones, los glóbulos rojos, la placenta y muchos otros órganos, la glucosa ingresa utilizando GLUT 1 y GLUT 3. En las células beta del páncreas y en las células hepáticas, la glucosa ingresa a través de los receptores GLUT 2 [3] (proceso descrito a continuación).
La biosíntesis de insulina está regulada por los niveles de transcripción y traducción. Las células β promueven la transcripción de sus proteínas en respuesta a los nutrientes. La exposición de los islotes de Langerhans de rata a la glucosa durante 1 hora es capaz de inducir notablemente los niveles intracelulares de proinsulina. Se observó que el ARNm de proinsulina permaneció estable. Esto sugiere que la respuesta aguda a la glucosa de la síntesis de insulina es independiente de la síntesis de ARNm en los primeros 45 minutos porque el bloqueo de la transcripción desaceleró la acumulación de insulina durante ese tiempo. [4] Las PTBP, también llamadas proteínas de unión al tracto de polipirimidina, son proteínas que regulan la traducción del ARNm. Aumentan la viabilidad del ARNm y provocan el inicio de la traducción. Las PTBP1 permiten la activación específica del gen de la insulina y del ARNm de la proteína del gránulo de insulina por la glucosa. [4]
A continuación se explican dos aspectos del proceso de la vía de transducción: la secreción de insulina y la acción de la insulina en la célula.
La glucosa que ingresa al torrente sanguíneo después de la ingestión de alimentos también ingresa a las células beta de los islotes de Langerhans en el páncreas. La glucosa se difunde en la célula beta facilitada por una vesícula GLUT-2 . Dentro de la célula beta, ocurre el siguiente proceso:
La glucosa se convierte en glucosa-6-fosfato (G6P) a través de la glucoquinasa, y posteriormente la G6P se oxida para formar ATP . Este proceso inhibe los canales de iones de potasio sensibles al ATP de la célula, lo que hace que el canal de iones de potasio se cierre y deje de funcionar. El cierre de los canales de potasio sensibles al ATP provoca la despolarización de la membrana celular, lo que hace que la membrana celular se estire, lo que hace que el canal de calcio dependiente de voltaje de la membrana se abra, lo que provoca una afluencia de iones Ca2+. Esta afluencia estimula la fusión de las vesículas de insulina con la membrana celular y la secreción de insulina en el líquido extracelular fuera de la célula beta, lo que hace que entre en el torrente sanguíneo. [También se ilustra en la Figura 1.1.1]. [5]
Existen 3 subfamilias de canales de Ca+2: los canales de Ca+2 de tipo L, los canales de Ca+2 que no son de tipo L (incluidos los de tipo R) y los canales de Ca+2 de tipo T. Existen dos fases de secreción de insulina: la primera fase involucra los canales de Ca+2 de tipo L y la segunda fase involucra los canales de Ca+2 de tipo R. El influjo de Ca+2 generado por los canales de Ca+2 de tipo R no es suficiente para provocar la exocitosis de insulina, sin embargo, aumenta la movilización de las vesículas hacia la membrana celular. [4]
Los ácidos grasos también afectan la secreción de insulina. En la diabetes tipo 2, los ácidos grasos son capaces de potenciar la liberación de insulina para compensar el aumento de la necesidad de insulina. Se ha descubierto que las células β expresan receptores de ácidos grasos libres en su superficie, a través de los cuales los ácidos grasos pueden afectar la función de las células β. El acil-CoA de cadena larga y el DAG son los metabolitos resultantes del metabolismo intracelular de los ácidos grasos. El acil-CoA de cadena larga tiene la capacidad de acilar proteínas que son esenciales en la fusión de los gránulos de insulina. Por otro lado, el DAG activa la PKC que está implicada en la secreción de insulina. [4]
Varias hormonas pueden afectar la secreción de insulina. El estrógeno se relaciona con un aumento de la secreción de insulina al despolarizar la membrana de las células β y mejorar la entrada de Ca+2. Por el contrario, se sabe que la hormona del crecimiento reduce el nivel sérico de insulina al promover la producción del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I). El IGF-I, a su vez, suprime la secreción de insulina. [4]
Después de que la insulina ingresa al torrente sanguíneo, se une a un receptor de tirosina quinasa (RTK) que atraviesa la membrana. Esta glicoproteína está incrustada en la membrana celular y tiene un dominio receptor extracelular, compuesto por dos subunidades α, y un dominio catalítico intracelular compuesto por dos subunidades β. Las subunidades α actúan como receptores de insulina y la molécula de insulina actúa como un ligando . Juntas, forman un complejo receptor-ligando.
La unión de la insulina a la subunidad α produce un cambio conformacional de la proteína, que activa los dominios de la tirosina quinasa en cada subunidad β. La actividad de la tirosina quinasa provoca una autofosforilación de varios residuos de tirosina en la subunidad β. La fosforilación de 3 residuos de tirosina es necesaria para la amplificación de la actividad de la quinasa. [6]
Esta autofosforilación desencadena la activación de las proteínas de acoplamiento, en este caso IRS (1-4) donde se puede unir la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI-3K) o GRB2 donde se puede unir el factor de intercambio de nucleótidos de guanina ras (GEF) (también conocido como SOS ). [7]
PI-3K provoca la fosforilación de PIP2 a PIP3 . Esta proteína actúa como un sitio de acoplamiento para PDPK1 y la proteína quinasa B (también conocida como AKT), que luego es fosforilada por esta última y PK2 se activa. Esto conduce a funciones metabólicas cruciales como la síntesis de lípidos, proteínas y glucógeno. También conduce a la supervivencia celular y la proliferación celular. Lo más importante es que la vía PI-3K es responsable de la distribución de glucosa para funciones celulares importantes. Por ejemplo, la supresión de la síntesis de glucosa hepática y la activación de la síntesis de glucógeno. Por lo tanto, AKT posee un papel crucial en la vinculación del transportador de glucosa ( GLUT4 ) a la vía de señalización de la insulina. El GLUT4 activado se translocará a la membrana celular y promoverá el transporte de glucosa al medio intracelular. [6]
El GEF-Ras estimula el intercambio de GDP a GTP en la proteína RAS, lo que provoca su activación. A continuación, Ras activa la ruta de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP-quinasa), lo que en última instancia produce cambios en la actividad de la proteína y la expresión génica.
Por lo tanto, el papel de la insulina es más el de promover el uso de la glucosa en las células que el de neutralizarla o contrarrestarla.
PI-3K es uno de los componentes importantes en la regulación de la vía de señalización de la insulina. Mantiene la sensibilidad a la insulina en el hígado. PI-3K está compuesta por una subunidad reguladora (P85) y una subunidad catalítica (P110). P85 regula la activación de la enzima PI-3K. [8] En el heterodímero PI-3K (P85-p110), P85 es responsable de la actividad de PI-3K, al unirse al sitio de unión en los sustratos del receptor de insulina (IRS). Se observó que un aumento de P85 a (isoforma de P85) da como resultado una competencia entre este último y el complejo P85-P110 por el sitio de unión del IRS, lo que reduce la actividad de PI-3k y conduce a la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina también se refiere a la diabetes tipo 2. También se observó que el aumento de la fosforilación de serina de IRS está involucrado en la resistencia a la insulina al reducir su capacidad para atraer PI3K. La fosforilación de serina también puede conducir a la degradación de IRS-1. [7]
La transducción de señales es un mecanismo en el que la célula responde a una señal del entorno activando varias proteínas y enzimas que darán una respuesta a la señal. El mecanismo de retroalimentación puede implicar retroalimentaciones negativas y positivas. En la retroalimentación negativa, la vía se inhibe y el resultado de la vía de transducción se reduce o limita. En la retroalimentación positiva, la vía de transducción se promueve y se estimula para producir más productos.
La secreción de insulina produce una retroalimentación positiva de diferentes maneras. En primer lugar, la insulina aumenta la absorción de glucosa de la sangre mediante la translocación y exocitosis de vesículas de almacenamiento de GLUT4 en las células musculares y adiposas. En segundo lugar, promueve la conversión de glucosa en triglicéridos en el hígado, las células adiposas y las células musculares. Por último, la célula aumentará la tasa de glucólisis dentro de sí misma para descomponer la glucosa en la célula en otros componentes con fines de crecimiento tisular.
Un ejemplo de mecanismo de retroalimentación positiva en la vía de transducción de insulina es la activación de algunas enzimas que inhiben a otras enzimas e impiden que ralenticen o detengan la vía de transducción de insulina, lo que resulta en una mejor ingesta de glucosa.
Una de estas vías, involucra la enzima PI(3)K ( Fosfoinosítido 3-quinasa ). Esta vía es responsable de activar el glucógeno, la síntesis de lípidos y proteínas, y la expresión de genes específicos de algunas proteínas que ayudarán en la ingesta de glucosa. Diferentes enzimas controlan esta vía. Algunas de estas enzimas constriñen la vía causando una retroalimentación negativa como la vía GSK-3 . Otras enzimas impulsarán la vía hacia adelante causando una retroalimentación positiva como las enzimas AKT y P70. Cuando la insulina se une a su receptor, activa la síntesis de glucógeno inhibiendo las enzimas que ralentizan la vía PI(3)K como la enzima PKA. Al mismo tiempo, promoverá la función de las enzimas que proporcionan una retroalimentación positiva para la vía como las enzimas AKT y P70. [9] La inactivación de las enzimas que detienen la reacción y la activación de las enzimas que proporcionan una retroalimentación positiva aumentarán las síntesis de glucógeno, lípidos y proteínas y promoverán la ingesta de glucosa.
(Imagen para ayudar a explicar la función de las proteínas mencionadas anteriormente en la retroalimentación positiva).
Cuando la insulina se une al receptor de la célula, produce una retroalimentación negativa al limitar o detener algunas otras acciones en la célula. Inhibe la liberación y producción de glucosa de las células, lo que es un factor importante en la reducción del nivel de glucosa en sangre. La insulina también inhibe la descomposición del glucógeno en glucosa al inhibir la expresión de las enzimas que catalizan la degradación del glucógeno .
Un ejemplo de retroalimentación negativa es la ralentización o la detención de la ingesta de glucosa después de que se haya activado la vía. La retroalimentación negativa se muestra en la vía de transducción de señales de insulina al restringir la fosforilación de la tirosina estimulada por la insulina. [10] La enzima que desactiva o fosforila la tirosina estimulada por la insulina se denomina tirosina fosfatasa (PTPasa). Cuando se activa, esta enzima proporciona una retroalimentación negativa al catalizar la desfosforilación de los receptores de insulina. [11] La desfosforilación del receptor de insulina ralentiza la ingesta de glucosa al inhibir la activación (fosforilación) de las proteínas responsables de los pasos posteriores de la vía de transducción de insulina.
La insulina se sintetiza y secreta en las células beta de los islotes de Langerhans. Una vez sintetizada, las células beta están listas para liberarla en dos fases diferentes. En cuanto a la primera fase, la liberación de insulina se desencadena rápidamente cuando aumenta el nivel de glucosa en sangre. La segunda fase es una liberación lenta de vesículas recién formadas que se desencadenan independientemente del nivel de azúcar en sangre. La glucosa ingresa a las células beta y pasa por la glucólisis para formar ATP que finalmente causa la despolarización de la membrana de la célula beta (como se explica en la sección Secreción de insulina de este artículo). El proceso de despolarización provoca la apertura de canales de calcio controlados por voltaje (Ca2+), lo que permite que el calcio fluya hacia las células. Un nivel elevado de calcio activa la fosfolipasa C, que escinde el fosfolípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato en inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 se une a las proteínas receptoras en la membrana del retículo endoplasmático (RE). Esto libera (Ca2+) del RE a través de los canales regulados por el IP3 y aumenta aún más la concentración celular de calcio. La entrada de iones Ca2+ provoca la secreción de insulina almacenada en vesículas a través de la membrana celular. El proceso de secreción de insulina es un ejemplo de un mecanismo desencadenante en una vía de transducción de señales porque la insulina se secreta después de que la glucosa ingresa a la célula beta y eso desencadena varios otros procesos en una reacción en cadena.
Mientras que la insulina es secretada por el páncreas para reducir los niveles de glucosa en sangre, el glucagón es secretado para aumentar los niveles de glucosa en sangre. Por eso, el glucagón se conoce desde hace décadas como una hormona contrarreguladora. [12] Cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos, el páncreas secreta glucagón, que a su vez hace que el hígado convierta los polímeros de glucógeno almacenados en monómeros de glucosa, que luego se liberan en la sangre. Este proceso se llama glucogenólisis. Las células del hígado, o hepatocitos, tienen receptores de glucagón que permiten que el glucagón se adhiera a ellos y, por lo tanto, estimule la glucogenólisis. [13] A diferencia de la insulina, que es producida por las células β pancreáticas, el glucagón es producido por las células α pancreáticas. [14] También se sabe que un aumento de la insulina suprime la secreción de glucagón, y una disminución de la insulina, junto con niveles bajos de glucosa, estimula la secreción de glucagón. [14]
Cuando los niveles de glucosa en sangre son demasiado bajos, el páncreas recibe la señal de liberar glucagón, que tiene esencialmente el efecto opuesto a la insulina y, por lo tanto, se opone a la reducción de la glucosa en la sangre. El glucagón se administra directamente al hígado, donde se conecta a los receptores de glucagón en las membranas de las células hepáticas y envía la señal para que el glucógeno ya almacenado en las células hepáticas se convierta en glucosa. Este proceso se llama glucogenólisis .
Por el contrario, cuando los niveles de glucosa en sangre son demasiado altos, el páncreas recibe una señal para que libere insulina. La insulina se administra al hígado y a otros tejidos del cuerpo (por ejemplo, músculo, tejido adiposo). Cuando la insulina se introduce en el hígado, se conecta a los receptores de insulina ya presentes, es decir, el receptor de tirosina quinasa. [15] Estos receptores tienen dos subunidades alfa (extracelulares) y dos subunidades beta (intercelulares) que están conectadas a través de la membrana celular mediante enlaces disulfuro. Cuando la insulina se une a estas subunidades alfa, se libera el "transportador de glucosa 4" (GLUT4) y se transfiere a la membrana celular para regular el transporte de glucosa dentro y fuera de la célula. Con la liberación de GLUT4, aumenta la tolerancia de glucosa en las células y, por lo tanto, la concentración de glucosa en sangre puede disminuir. Esto, en otras palabras, aumenta la utilización de la glucosa ya presente en el hígado. Esto se muestra en la imagen adyacente. A medida que aumenta la glucosa, aumenta la producción de insulina, lo que aumenta la utilización de la glucosa, lo que mantiene los niveles de glucosa de manera eficiente y crea un comportamiento oscilatorio.