La PI 3-quinasa de clase III es un subgrupo de la familia de enzimas fosfoinositida 3-quinasa que comparten una estructura de dominio proteico común, especificidad de sustrato y método de activación.
Sólo existe una PI 3-quinasa de clase III conocida, Vps34, que también es la única PI 3-quinasa expresada en todas las células eucariotas . En humanos está codificado por el gen PIK3C3 . En las células humanas, Vps34 se asocia con una subunidad reguladora, PIK3R4 (p150, Vps15). [1]
Vps34 se describe con mayor precisión como fosfatidilinositol 3-quinasa. In vivo , Vps34 puede fosforilar solo fosfatidilinositol para formar fosfatidilinositol (3) -fosfato ( PtdIns(3)P ).
Vps34 se identificó por primera vez en un análisis de Saccharomyces cerevisiae (levadura en ciernes) para detectar proteínas involucradas en la clasificación de proteínas vacuolares mediada por vesículas ( de ahí Vps ). Se han identificado varias proteínas que contienen un dominio de unión a fosfoinosítido específico para PtdIns(3)P que funcionan en el tráfico de proteínas celulares.
Se ha demostrado que Vps34 interactúa con Vps15 (PIK3R4, p150), una proteína quinasa. Vps15 puede activar la actividad de la lípido quinasa de Vps34 e interactuar con Rab5 , que se ha planteado la hipótesis de que recluta el complejo Vps34/15 en los endosomas tempranos . Vps15 tiene una etiqueta de miristoilación que asocia el complejo con la membrana. El complejo Vps34/15 también puede interactuar con Rab7 . Juntos, el complejo puede funcionar desde los endosomas tempranos hasta tardíos.
Vps34 tiene un dominio de unión a calmodulina , pero se ha demostrado claramente que su actividad es independiente del calcio in vitro e in vivo. No se comprende el papel funcional de sus interacciones con calmodulina in vivo.
La actividad de Vps34 es necesaria para la autofagia en levaduras y ha estado fuertemente implicada en este proceso en mamíferos. Vps34 también ha sido implicado en la detección de aminoácidos. Vps34 es necesario para la actividad de mTORC1 en respuesta a los aminoácidos en células cultivadas, ya que la eliminación del ARNip inhibe completamente la señalización de mTORC1 según lo determinado por la fosforilación de S6K . El secuestro del producto Vps34 por la sobreexpresión del dominio FYVE también altera la señalización de mTOR. Sin embargo, la ablación genética de Vps34 en Drosophila no afecta la señalización de dTORC1. Por tanto, el papel de Vps34 en la señalización de aminoácidos a mTORC1 sigue siendo controvertido.
Un artículo reciente sugirió que el ortólogo humano está regulado por el calcio intracelular, pero más tarde se demostró que esto se debía a una inhibición independiente del calcio de Vps34 por parte de EGTA , un efecto no observado con otros quelantes de calcio.
Aún no se conocen los mecanismos que regulan la actividad de Vps34 en células de mamíferos.
