El tratamiento para la enfermedad de Fabry varía dependiendo de los órganos afectados por la afección y la causa subyacente puede abordarse reemplazando la enzima faltante.
Patrón corneal bilateral en forma de remolino de líneas de color crema en una persona con enfermedad de FabryAngioqueratoma, una manifestación cutánea común en la enfermedad de Fabry
Los síntomas suelen manifestarse por primera vez en la primera infancia y pueden ser muy difíciles de diagnosticar; la rareza de la enfermedad de Fabry para muchos médicos a veces conduce a diagnósticos erróneos. Las manifestaciones de la enfermedad suelen aumentar en número y gravedad a medida que la persona envejece. [5]
Dolor
El dolor localizado en las extremidades (conocido como acroparestesia ) o en el tracto gastrointestinal (GI) es común en pacientes con enfermedad de Fabry. Este dolor puede aumentar con el tiempo. Se cree que esta acroparestesia está relacionada con el daño de las fibras nerviosas periféricas que transmiten el dolor. El dolor del tracto gastrointestinal probablemente sea causado por la acumulación de lípidos en la vasculatura pequeña del tracto gastrointestinal, que obstruye el flujo sanguíneo y causa dolor. [6]
Riñón
Las complicaciones renales son efectos comunes y graves de la enfermedad; la enfermedad renal crónica y la insuficiencia renal pueden empeorar a lo largo de la vida. La presencia de proteínas en la orina (que provoca orina espumosa) suele ser el primer signo de afectación renal. La insuficiencia renal terminal en las personas con enfermedad de Fabry suele ocurrir en la tercera década de la vida y es una causa común de muerte debido a la enfermedad. [ cita requerida ]
Los esfingolípidos también pueden acumularse dentro de las válvulas cardíacas , engrosándolas y afectando la forma en que se abren y cierran. Si es grave, esto puede provocar que las válvulas tengan fugas ( regurgitación ) o que restrinjan el flujo de sangre hacia adelante ( estenosis ). Las válvulas aórtica y mitral se ven afectadas con mayor frecuencia que las válvulas del lado derecho del corazón . [7] [8]
Piel
Los angioqueratomas ( pápulas pequeñas e indoloras que pueden aparecer en cualquier región del cuerpo, pero predominan en los muslos, alrededor del ombligo, las nalgas, el abdomen inferior y la ingle) son comunes. [9]
Puede haber afectación ocular que muestre córnea verticilada (también conocida como queratopatía en vórtice), es decir, opacidad de las córneas. La queratopatía puede ser la característica de presentación en pacientes asintomáticos y debe diferenciarse de otras causas de queratopatía en vórtice (por ejemplo, depósito de fármacos en la córnea). [10] Esta opacidad no afecta la visión. [10]
Otros hallazgos oculares pueden incluir anomalías vasculares de la conjuntiva y la retina y cataratas radiográficas anteriores o posteriores. La reducción visual a causa de estas manifestaciones es poco común. [ cita requerida ]
Otras manifestaciones
Fatiga , neuropatía (en particular, dolor ardiente en las extremidades, manos y pies rojos de vez en cuando), efectos cerebrovasculares que conducen a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular (accidentes cerebrovasculares tempranos, principalmente tinnitus del sistema vertebrobasilar (zumbido en los oídos), vértigo , náuseas, incapacidad para ganar peso, desequilibrios químicos y diarrea son otros síntomas comunes. [ cita requerida ]
Causas
La enfermedad de Fabry es causada por una secuencia de ADN (gen) que no funciona como debería. Una persona que hereda este gen no tiene suficiente cantidad de una enzima funcional conocida como alfa-galactosidasa A. La falta de alfa-galactosidasa conduce a la enfermedad de Fabry. Una deficiencia de alfa-galactosidasa A (a-GAL A, codificada por GLA) debido a una mutación hace que un glicolípido conocido como globotriaosilceramida (abreviado como Gb3, GL-3 o ceramida trihexósido) se acumule dentro de los vasos sanguíneos , otros tejidos y órganos. [11] Esta acumulación conduce a un deterioro de sus funciones adecuadas. [ cita requerida ]
Se han descubierto al menos 443 mutaciones causantes de enfermedades en el gen GLA. [12] Las mutaciones de ADN que causan la enfermedad son recesivas ligadas al cromosoma X con penetrancia incompleta en mujeres heterocigotas. La afección afecta a varones hemicigotos (es decir, todos los varones no intersexuales), así como a mujeres homocigotas y, en muchos casos, heterocigotas . Si bien los varones suelen experimentar síntomas graves, las mujeres pueden variar desde ser asintomáticas hasta tener síntomas graves. Las investigaciones sugieren que muchas mujeres experimentan síntomas graves que van desde cataratas o accidentes cerebrovasculares tempranos hasta problemas cardíacos hipertróficos del ventrículo izquierdo e insuficiencia renal. Se cree que esta variabilidad se debe a patrones de inactivación del cromosoma X durante el desarrollo embrionario de la hembra. [13]
Mecanismo
La enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario de almacenamiento lisosomal que es causado por una deficiencia de alfa-galactosidasa A. Esta deficiencia enzimática es el resultado de una acumulación de glicoesfingolípidos que se encuentran en los lisosomas y la mayoría de los tipos de células y tejidos, lo que la lleva a ser considerada una enfermedad multisistémica. Las indicaciones incluyen crisis dolorosas, angioqueratomas, distrofia corneal e hipohidrosis. [14] En casos graves hay afectación renal, cerebrovascular y cardíaca y es predominantemente responsable de mortalidad prematura en pacientes con Fabry. [14] La enfermedad de Fabry está ligada al cromosoma X y se manifiesta principalmente en varones homocigotos pero también en mujeres heterocigotas . La afectación cardíaca es recurrente en pacientes con Fabry. Los pacientes han desarrollado miocardiopatía hipertrófica , arritmias , anomalías de la conducción y anomalías valvulares. [14] La actividad deficiente de la alfa-galactosidasa lisosomal da como resultado una acumulación progresiva de globotriaosilceramida (GL-3) dentro de los lisosomas, que se cree que desencadena una cascada de eventos celulares. [15] La demostración de una marcada deficiencia de alfa-galactosidasa es el método concluyente para el diagnóstico en varones homocigotos. Puede detectarse en mujeres heterocigotas, pero a menudo no es concluyente debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X, por lo que es obligatorio realizar pruebas moleculares ( genotipificación ) en mujeres. [15]
Diagnóstico
La enfermedad de Fabry se sospecha en función de la presentación clínica del individuo y se puede diagnosticar mediante un ensayo enzimático (generalmente realizado en leucocitos ) para medir el nivel de actividad de la alfa-galactosidasa. Un ensayo enzimático no es confiable para el diagnóstico de la enfermedad en mujeres debido a la naturaleza aleatoria de la inactivación del cromosoma X. El análisis genético molecular del gen GLA es el método de diagnóstico más preciso en mujeres, en particular si las mutaciones ya se han identificado en miembros masculinos de la familia. Se han observado muchas mutaciones causantes de enfermedades. La biopsia renal también puede sugerir la enfermedad de Fabry si se nota una acumulación excesiva de lípidos. Los pediatras, así como los internistas, comúnmente diagnostican erróneamente la enfermedad de Fabry. [16] Todos los miembros de la familia inmediata y extendida en la misma familia tienen la misma mutación familiar, por lo que si un miembro de una familia se realiza un análisis de secuencia de ADN, otros miembros de la familia pueden ser diagnosticados realizando un análisis de secuencia dirigida en lugar de probar el gen completo. [17] La secuenciación dirigida es más rápida y menos costosa de realizar. Un estudio informó que por cada primer diagnóstico en una familia, en promedio, también se diagnostican cinco miembros más de la familia (inmediatos y extendidos). [17]
La resonancia magnética es precisa para evaluar la masa y el grosor del ventrículo izquierdo y la hipertrofia. El realce tardío con gadolinio muestra un aumento de la señal de la pared media en la pared inferolateral de la base del ventrículo izquierdo, generalmente en el ventrículo no hipertrófico. Las imágenes ponderadas en T1 pueden mostrar una señal T1 baja debido al almacenamiento de esfingolípidos en el corazón incluso sin hipertrofia ventricular en el 40% de los afectados por la enfermedad. Por lo tanto, la resonancia magnética es una forma útil de diagnosticar la enfermedad de forma temprana. [18] La señal T2 aumenta en la inflamación y el edema. [19]
Tratamiento
Los tratamientos disponibles para la enfermedad de Fabry se pueden dividir en terapias que tienen como objetivo corregir el problema subyacente de la disminución de la actividad de la enzima alfa galactosidasa A y, de ese modo, reducir el riesgo de daño orgánico, y terapias para mejorar los síntomas y la expectativa de vida una vez que ya se ha producido el daño orgánico. [ cita requerida ]
Terapias dirigidas a la actividad enzimática
La terapia de reemplazo enzimático está diseñada para proporcionar la enzima que le falta al paciente como resultado de una disfunción genética. Este tratamiento no es una cura, pero puede prevenir parcialmente la progresión de la enfermedad y potencialmente revertir algunos síntomas. [20] A partir de marzo de 2022 [actualizar], hay tres medicamentos médicos basados en la terapia de reemplazo enzimático disponibles para la enfermedad de Fabry:
La agalsidasa alfa , vendida bajo la marca Replagal por la empresa Takeda (desde su adquisición de la empresa Shire ), es una forma recombinante de la alfa-galactosidasa A [21] Recibió la aprobación en la UE en 2001. [22] La aprobación de la FDA se solicitó para los Estados Unidos. [23] Sin embargo, Shire retiró su solicitud de aprobación en los Estados Unidos en 2012, citando que la agencia requerirá ensayos clínicos adicionales antes de la aprobación. [24] A marzo de 2022 [actualizar], Replagal no ha recibido la aprobación de la FDA. [25]
La agalsidasa beta , comercializada bajo la marca Fabrazyme por la empresa Sanofi , es otra forma recombinante de alfa-galactosidasa. Al igual que el replagal, recibió la aprobación en la UE en 2001. [26] En 2003, fue el primer tratamiento para la enfermedad de Fabry aprobado por la FDA. [27]
La pegunigalsidasa alfa (Elfabrio) fue aprobada para uso médico en la Unión Europea en mayo de 2023. [28]
Clínicamente, la agalsidasa alfa y la agalsidasa beta son generalmente similares en eficacia y seguridad, [29] sin embargo nunca se han comparado directamente en un ensayo aleatorizado . [30] Ambas se administran mediante infusión intravenosa cada dos semanas. [22] [26] Están disponibles en Europa y en muchas otras partes del mundo, pero los costos del tratamiento siguen siendo muy altos. [31]
La terapia farmacológica con chaperonas es otra estrategia para mantener la actividad enzimática. Lo hace ayudando al plegamiento correcto de la alfa-galactosidasa a pesar de las mutaciones que causan la enfermedad de Fabry. A partir de marzo de 2022 [actualizar], hay disponible un medicamento basado en la terapia farmacológica con chaperonas para la enfermedad de Fabry:
Migalastat , vendido bajo la marca Galafold por la empresa Amicus Therapeutics , es una chaperona farmacológica que puede estabilizar muchas formas mutantes de la alfa-galactosidasa. Se toma por vía oral. En un ensayo aleatorizado que comparó Migalastat con la terapia de reemplazo enzimático, la eficacia y seguridad de ambos tratamientos fueron similares. [32] [33] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó a Galafold el estatus de medicamento huérfano en 2004, [34] y la Comisión Europea siguió su ejemplo en 2006. [35] El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos otorgó al medicamento una aprobación de comercialización bajo el nombre de Galafold en mayo de 2016. [36] [37] [38] La aprobación de la FDA siguió en 2018. [39]
Las terapias experimentales que no están aprobadas para el tratamiento a partir de marzo de 2022 [actualizar]incluyen las siguientes:
Un tratamiento de terapia genética que se encuentra en ensayos clínicos de fase temprana, [40] [41] con la tecnología licenciada a AvroBio. [42]
La terapia de reducción de sustrato Venglustat (Ibiglustat) en desarrollo por Sanofi-Genzyme [43]
Bio-better ERT (CDX-6311) en desarrollo preclínico por la empresa Codexis
Un tratamiento con ARN modificado con nucleósidos que ha demostrado eficacia en un modelo de ratón con enfermedad de Fabry y en cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas de individuos con enfermedad de Fabry. [45]
Tratamiento específico para cada órgano
El dolor asociado con la enfermedad de Fabry puede aliviarse parcialmente con terapia de reemplazo enzimático en algunos pacientes, pero los regímenes de manejo del dolor también pueden incluir analgésicos , anticonvulsivos y medicamentos antiinflamatorios no esteroides , aunque estos últimos generalmente es mejor evitarlos en la enfermedad renal. La insuficiencia renal observada en algunos de los pacientes con enfermedad de Fabry a veces requiere hemodiálisis . Las complicaciones cardíacas de la enfermedad de Fabry incluyen ritmos cardíacos anormales , que pueden requerir un marcapasos o un desfibrilador automático implantable , mientras que la miocardiopatía restrictiva que se observa a menudo puede requerir diuréticos . [20]
Pronóstico
La esperanza de vida con enfermedad de Fabry para los hombres fue de 58,2 años, en comparación con 74,7 años en la población general, y para las mujeres de 75,4 años en comparación con 80,0 años en la población general, según datos de registro de 2001 a 2008. La causa más común de muerte fue la enfermedad cardiovascular, y la mayoría de ellos habían recibido reemplazos renales. [46]
Epidemiología
La enfermedad de Fabry es panétnica , pero debido a su rareza, determinar una frecuencia precisa de la enfermedad es difícil. [15] Las incidencias notificadas, que van desde una en 476.000 a una en 117.000 en la población general, pueden subestimar en gran medida la prevalencia real. [15] Las iniciativas de detección de recién nacidos han encontrado una prevalencia inesperadamente alta de la enfermedad, tan alta como uno en aproximadamente 3.100 recién nacidos en Italia y han identificado una frecuencia sorprendentemente alta de recién nacidos varones alrededor de uno en 1.500 en Taiwán. [15]
Investigación
Terapia de reemplazo enzimático: Reemplazo de la enzima faltante para limpiar los lípidos (GL-3) de las células [17]
Inhibición de la síntesis de sustrato, también llamada terapia de reducción de sustrato: inhibe la producción del lípido (GL-3) que se acumula en las células [17]
Terapia con chaperona: utiliza medicamentos de moléculas pequeñas que se unen a la enzima defectuosa y la estabilizan para aumentar la actividad enzimática y aumentar la función celular [17]
Edición genética: tecnología que potencialmente puede cortar y reparar un gen roto en una célula [17]
Terapia genética: modifica genéticamente las células afectadas para producir la enzima faltante. [17]
Historia
La enfermedad de Fabry fue descrita por primera vez por el dermatólogo Johannes Fabry [2] y el cirujano William Anderson [3] de forma independiente en 1898. [4] En 1952 se reconoció que se debía a un almacenamiento anormal de lípidos. En la década de 1960, se estableció que el patrón de herencia estaba ligado al cromosoma X, así como el defecto molecular responsable de causar la acumulación de glicolípidos. [4]
Ken Hashimoto publicó su artículo clásico sobre sus hallazgos microscópicos electrónicos en la enfermedad de Fabry en 1965. [47] [48]
El primer tratamiento específico para la enfermedad de Fabry fue aprobado en 2001. [20] [49]
Sociedad y cultura
House (" Epic Fail ", temporada seis, episodio tres) se centra en un paciente con la enfermedad de Fabry.
Scrubs ("My Catalyst", temporada tres, episodio 12) presenta un diagnóstico de la enfermedad de Fabry.
Crossing Jordan ("No hay lugar como el hogar", temporada dos, episodio uno) presenta a un paciente que murió de la enfermedad de Fabry.
The Village (drama coreano): "El secreto de Achiara" [50] presenta a las hijas de un violador en serie que se encuentran porque comparten la enfermedad de Fabry.
Doctor John (drama coreano): En el segundo episodio, a un prisionero se le diagnostica la enfermedad de Fabry.
Partners for Justice 2 (drama coreano), presenta al Doctor K, quien tenía la enfermedad de Fabry.
Doc (drama italiano): La segunda temporada presenta un episodio con un jugador de tenis a quien se le diagnostica la enfermedad de Fabry.
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Enlaces externos
Página de información sobre la enfermedad de Fabry archivada el 2 de diciembre de 2016 en Wayback Machine en NINDS
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