La anemia hemolítica autoinmune ( AIHA ) ocurre cuando los anticuerpos dirigidos contra los propios glóbulos rojos (RBC) de la persona hacen que exploten (lisis), lo que provoca una cantidad insuficiente de glóbulos rojos que transportan oxígeno en la circulación. La vida útil de los eritrocitos se reduce de los 100 a 120 días normales a sólo unos pocos días en casos graves. [1] [2] Los componentes intracelulares de los glóbulos rojos se liberan en la sangre circulante y en los tejidos, lo que provoca algunos de los síntomas característicos de esta afección. Los anticuerpos suelen estar dirigidos contra antígenos de alta incidencia , por lo que también suelen actuar sobre los eritrocitos alogénicos (eritrocitos que se originan fuera de la propia persona, por ejemplo, en el caso de una transfusión de sangre ). [3] AIHA es una afección relativamente rara, con una incidencia de 5 a 10 casos por 1 millón de personas por año en el tipo de anticuerpo caliente y de 0,45 a 1,9 casos por 1 millón de personas por año en el tipo de anticuerpo frío. [4] La hemólisis autoinmune podría ser un precursor del lupus eritematoso sistémico de aparición tardía . [5]
La terminología utilizada en esta enfermedad es algo ambigua. Aunque MeSH utiliza el término "anemia hemolítica autoinmune", [6] algunas fuentes prefieren el término "anemia inmunohemolítica", por lo que las reacciones a medicamentos pueden incluirse en esta categoría. [7] [8] El Instituto Nacional del Cáncer considera que "anemia inmunohemolítica", "anemia hemolítica autoinmune" y "anemia hemolítica por complejos inmunitarios" son sinónimos. [9]
Los síntomas de AIHA pueden deberse a la anemia subyacente; incluyendo dificultad para respirar o disnea , fatiga, dolor de cabeza, debilidad muscular y palidez . [10] En la enfermedad de aglutinina fría (tipo de anticuerpo frío), la aglutinación y el paso deficiente de los glóbulos rojos a través de los capilares en las extremidades causan acrocianosis y fenómeno de Raynaud con una rara complicación de gangrena [4]
Los esferocitos se encuentran en las anemias hemolíticas mediadas inmunológicamente . [11] Los signos de hemólisis que están presentes en AIHA incluyen niveles bajos de hemoglobina (recuento sanguíneo), alteraciones en los niveles de marcadores celulares de hemólisis; incluyendo niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH) , disminución de la haptoglobina y niveles elevados de bilirrubina no conjugada . [4] Se puede observar reticulocitosis o un aumento en los glóbulos rojos inmaduros circulantes. [4]
Las causas de AIHA no se conocen bien. La enfermedad puede ser primaria o secundaria a otra enfermedad subyacente. La enfermedad primaria es idiopática (los dos términos se usan como sinónimos). La AIHA primaria representa más del 60% de los casos no seleccionados. [12]
La AIHA secundaria puede ser el resultado de muchas otras enfermedades. La AIHA de tipo cálido y frío tiene cada una sus propias causas secundarias más comunes. Las causas más comunes de AIHA secundaria de tipo cálido incluyen trastornos linfoproliferativos (p. ej., leucemia linfocítica crónica , linfoma ) y otros trastornos autoinmunes (p. ej., lupus eritematoso sistémico , artritis reumatoide , esclerodermia , enfermedad de Crohn , colitis ulcerosa ). Las causas menos comunes de AIHA de tipo cálido incluyen neoplasias distintas de las linfoides y las infecciones. Se ha observado AIHA secundaria de tipo cálido en casos de Covid-19 . [4] La AIHA secundaria de tipo resfriado también es causada principalmente por trastornos linfoproliferativos, pero también comúnmente es causada por infección, especialmente por micoplasma, neumonía viral, mononucleosis infecciosa y otras infecciones respiratorias. Con menos frecuencia, puede ser causada por trastornos autoinmunes concomitantes. [13]
La AIHA inducida por fármacos , aunque poco frecuente, puede ser causada por varios fármacos, entre ellos la α-metildopa y la penicilina . Se trata de una respuesta inmunitaria de tipo II en la que el fármaco se une a macromoléculas de la superficie de los glóbulos rojos y actúa como antígeno. Se producen anticuerpos contra los glóbulos rojos, lo que conduce a la activación del complemento. Los fragmentos del complemento, como C3a, C4a y C5a, activan los leucocitos granulares (p. ej., neutrófilos), mientras que otros componentes del sistema (C6, C7, C8, C9) pueden formar el complejo de ataque a la membrana (MAC) o pueden unirse al anticuerpo. , ayudando a la fagocitosis por los macrófagos (C3b). Este es un tipo de "alergia a la penicilina". [ cita necesaria ]
En aproximadamente la mitad de los casos, no se puede determinar la causa de la anemia hemolítica autoinmune (idiopática o primaria). Esta afección también puede ser causada o ocurrir con otro trastorno (secundario) o, en raras ocasiones, ocurrir después del uso de ciertos medicamentos (como la penicilina ) o después de que una persona se somete a un trasplante de células madre de sangre y médula ósea . [14]
Las causas secundarias de anemia hemolítica autoinmune incluyen: [14]
La AIHA puede ser causada por varias clases diferentes de anticuerpos, siendo los anticuerpos IgG e IgM las principales clases causantes. Dependiendo de cuál esté involucrado, la patología será diferente. La IgG no es muy eficaz para activar el complemento y se une eficazmente al receptor Fc (FcR) de las células fagocíticas . [15] La AIHA que implica IgG se caracteriza generalmente por la fagocitosis de los glóbulos rojos. La IgM es un potente activador de la vía clásica del complemento , por lo que la AIHA que involucra IgM se caracteriza por la lisis de los glóbulos rojos mediada por el complemento. Sin embargo, la IgM también conduce a la fagocitosis de los glóbulos rojos, porque las células fagocíticas tienen receptores para el complemento unido (en lugar de FcR como en la IgG AIHA). En general, la IgG AIHA se produce en el bazo , mientras que la IgM AIHA se produce en las células de Kupffer , células fagocíticas del hígado . La AIHA fagocítica se denomina extravascular, mientras que la lisis de eritrocitos mediada por complemento se denomina AIHA intravascular. Para que la AIHA intravascular sea reconocible, se requiere una activación abrumadora del complemento; por lo tanto, la mayoría de la AIHA es extravascular, ya sea mediada por IgG o IgM. [3]
La AIHA no se puede atribuir a ningún autoanticuerpo único. Para determinar el autoanticuerpo o autoanticuerpos presentes en un paciente se realiza la prueba de Coombs , también conocida como prueba de antiglobulina. Hay dos tipos de pruebas de Coombs, directas e indirectas; más comúnmente se utiliza la prueba de antiglobulina directa (DAT). La clasificación de los anticuerpos se basa en su actividad a diferentes temperaturas y su etiología. Los anticuerpos con alta actividad a temperatura fisiológica (aproximadamente 37 °C) se denominan autoanticuerpos calientes. Los autoanticuerpos fríos actúan mejor a temperaturas de 0 a 4 °C. Por lo tanto, los pacientes con AIHA de tipo resfriado tienen una mayor actividad de la enfermedad cuando la temperatura corporal cae en un estado hipotérmico. Por lo general, el anticuerpo se activa cuando llega a las extremidades, momento en el que opsoniza los glóbulos rojos. Cuando estos glóbulos rojos regresan a las regiones centrales, el complemento los daña. Los pacientes pueden presentar uno o ambos tipos de autoanticuerpos; si ambos están presentes, la enfermedad se denomina AIHA de "tipo mixto". [ cita necesaria ]
Cuando se realiza DAT, las presentaciones típicas de AIHA son las siguientes. La AIHA de tipo cálido muestra una reacción positiva con antisueros contra anticuerpos IgG con o sin activación del complemento. También pueden surgir casos con complemento solo o con IgA , IgM o una combinación de estas tres clases de anticuerpos y complemento. La AIHA de tipo resfriado suele reaccionar con antisueros para complementar y, en ocasiones, con los anticuerpos mencionados anteriormente. Este es el caso tanto de la enfermedad de aglutininas frías como de la hematuria paroxística fría. En general, la AIHA mixta tibia y fría muestra una reacción positiva a la IgG y al complemento, a veces a la IgG sola y, a veces, al complemento solo. El tipo mixto puede, como los demás, presentarse inusualmente con reacciones positivas a otros antisueros. [13]
El diagnóstico se realiza descartando primero otras causas de anemia hemolítica, como G6PD , talasemia y anemia falciforme . La historia clínica también es importante para dilucidar cualquier enfermedad subyacente o medicamentos que puedan haber provocado la enfermedad. [ cita necesaria ]
Se llevan a cabo investigaciones de laboratorio para determinar la etiología de la enfermedad. Después de la confirmación de hemólisis (observada con marcadores de laboratorio de hemoglobina baja, LDH elevada, haptoglobina disminuida y bilirrubina no conjugada elevada), se realiza una prueba de antiglobulina directa (DAT) (también conocida como prueba de Coomb) para mostrar la patogénesis autoinmune con anticuerpos. , complemento o ambos en la superficie de los eritrocitos. [4] A esto le sigue un DAT monoespecífico que identifica los tipos de anticuerpos y complementos específicos en la superficie de los eritrocitos. [4] En la enfermedad de aglutininas frías, la DAT monoespecífica es, por definición, positiva para la molécula del complemento C3d, pero la IgM puede ser negativa ya que la molécula puede desprenderse en el momento de la prueba. [4] El diagnóstico de enfermedad de aglutininas frías se confirma con un título elevado de aglutininas frías. [4]
En AIHA se utiliza una biopsia de médula ósea para identificar un posible trastorno linfoproliferativo subyacente. [4]
La AIHA se puede clasificar como anemia hemolítica autoinmune caliente o anemia hemolítica autoinmune fría , que incluye la enfermedad de aglutininas frías y la hemoglobinuria fría paroxística . Estas clasificaciones se basan en las características de los autoanticuerpos implicados en la patogénesis de la enfermedad. Cada uno tiene una causa subyacente, un tratamiento y un pronóstico diferentes, lo que hace que la clasificación sea importante al tratar a un paciente con AIHA. [dieciséis]
Los siguientes hallazgos pueden estar presentes: [20] [21] [ cita completa necesaria ]
Los esteroides son el tratamiento de primera línea en la AIHA cálida; con prednisona oral se logró una tasa de respuesta inicial del 80%, con una tasa de remisión sostenida del 30-40% al año. [4] Los esteroides se pueden reducir a las 3 semanas y disminuir gradualmente a los 3 a 6 meses, dependiendo de la respuesta. [4] Se puede agregar rituximab al tratamiento inicial para aumentar la tasa de respuesta, o se puede usar en casos de enfermedad grave como AIHA tibia mediada por IgA, AIHA mixta, síndrome de Evans o en casos de niveles altos de hemólisis). [4] Si no se puede lograr una respuesta con esteroides o rituximab, se puede realizar una esplenectomía . [4] Otras opciones de tercera línea, que están menos estudiadas, incluyen azatioprina , ciclofosfamida , ciclosporina , micofenolato de mofetilo y bortezomib . [4] Los tratamientos para la AIHA tibia secundaria son generalmente los mismos que los de la AIHA tibia primaria, pero con la adición de tratar la enfermedad subyacente, si es posible. [4]
Los esteroides no están indicados en el tratamiento de la enfermedad de aglutininas frías debido a las bajas tasas de respuesta. [4] Los casos de enfermedad de aglutininas frías con anemia leve con hemólisis limitada y compensada se pueden controlar con cuidados de apoyo complementarios (como evitar la exposición al frío o protección térmica para prevenir la hemólisis). [4] Rituximab se utiliza para tratar clones de células B patógenas en la enfermedad de aglutininas frías con tasas de respuesta del 45-60%. [4] Las recaídas son comunes al suspender el tratamiento con rituximab, pero se puede reiniciar el medicamento para lograr una remisión posterior. [4] Rituximab se puede combinar con bendamustina para lograr una tasa de respuesta general de 71 % y una tasa de respuesta completa de 40 % con una mayor respuesta observada con terapia prolongada (con un tiempo hasta la mejor respuesta en una mediana de 30 meses) debido al efecto de los medicamentos sobre Células plasmáticas de larga vida . [4] La esplenectomía es menos eficaz en la enfermedad de aglutininas frías. [22]
Se requieren consideraciones especiales al tratar a personas con AIHA mediante transfusión de sangre . En la enfermedad de aglutininas frías; El paciente y la extremidad deben mantenerse calientes durante la transfusión para evitar la aglutinación y la hemólisis de los glóbulos rojos del donante y del paciente. [4] En AIHA caliente; Las pruebas cruzadas de sangre mostrarán incompatibilidad, por lo que se recomienda realizar una prueba de compatibilidad in vivo junto a la cama antes de la infusión. [4] Se ha demostrado que la eritropoyetina (EPO) aumenta los niveles de hemoglobina en AIHA fría y caliente. [4]
La "ictericia inducida por la sangre", producida por la liberación de cantidades masivas de un material colorante de las células sanguíneas seguida de la formación de bilis, fue reconocida y descrita por Vanlair y Voltaire Masius en 1871. Unos 20 años después, Hayem distinguió entre anemia hemolítica congénita y un tipo adquirido de ictericia infecciosa asociada con esplenomegalia crónica. En 1904, Donath y Landsteiner sugirieron que un factor sérico era responsable de la hemólisis en la hemoglobinuria fría paroxística. Los investigadores franceses dirigidos por Chauffard destacaron la importancia de la autoaglutinación de glóbulos rojos en pacientes con anemia hemolítica adquirida. En 1930, Lederer y Brill describieron casos de hemólisis aguda con rápido inicio de anemia y rápida recuperación después de la terapia transfusional. Se pensaba que estos episodios hemolíticos se debían a agentes infecciosos. Sin embargo, no se estableció una distinción clara entre anemia hemolítica congénita y adquirida hasta Dameshek y Schwartz en 1938 y, en 1940, demostraron la presencia de hemolisinas anormales en los sueros de pacientes con anemia hemolítica adquirida y postularon un mecanismo inmunológico . [ cita necesaria ]
Durante las últimas tres décadas, los estudios que definen los grupos sanguíneos de los eritrocitos y los anticuerpos séricos han producido métodos de diagnóstico que han sentado las bases para conceptos inmunológicos relevantes para muchos de los estados hemolíticos adquiridos. De estos avances, la prueba de antiglobulina descrita por Coombs, Mourant y Race en 1945 ha demostrado ser una de las herramientas más importantes y útiles disponibles actualmente para la detección de estados hemolíticos inmunitarios. Esta técnica demostró que un anticuerpo de conejo contra la globulina humana induciría la aglutinación de glóbulos rojos humanos "recubiertos con una variedad incompleta de anticuerpos Rh". C. Moreschlit había utilizado el mismo método en 1908 en un sistema de glóbulos rojos anticonejo de cabra. La prueba fue prematura y quedó olvidada. En 1946, Boorman, Dodd y Loutit aplicaron la prueba de antiglobulina directa a una variedad de anemias hemolíticas y sentaron las bases para la distinción clara entre anemia hemolítica autoinmune y congénita. [ cita necesaria ]
Existe un estado hemolítico siempre que el tiempo de supervivencia de los eritrocitos se reduce del promedio normal de 120 días. La anemia hemolítica es el estado hemolítico en el que la anemia está presente y, por inferencia, la función de la médula ósea es incapaz de compensar la vida útil más corta de los glóbulos rojos. Los estados hemolíticos inmunes son aquellos, tanto anémicos como no anémicos, que involucran mecanismos inmunes que consisten en reacciones antígeno-anticuerpo. Estas reacciones pueden ser el resultado de complejos antígeno-anticuerpo no relacionados que se fijan a un eritrocito inocente, o de combinaciones antígeno-anticuerpo relacionados en las que el eritrocito huésped o alguna parte de su estructura es o se ha vuelto antigénico. El último tipo de reacción antígeno-anticuerpo puede denominarse "autoinmunitaria", y las anemias hemolíticas así producidas son anemias hemolíticas autoinmunitarias. [2]
En general, la AIHA en niños tiene buen pronóstico y es autolimitada. Sin embargo, si se presenta dentro de los dos primeros años de vida o en la adolescencia, la enfermedad suele seguir un curso más crónico , que requiere inmunosupresión a largo plazo , con graves consecuencias para el desarrollo. En ocasiones, el objetivo de la terapia puede ser reducir el uso de esteroides en el control de la enfermedad. En este caso, se puede considerar la esplenectomía , así como otros fármacos inmunosupresores. La infección es una preocupación grave en pacientes que reciben terapia inmunosupresora a largo plazo, especialmente en niños muy pequeños (menos de dos años). [23]
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