stringtranslate.com

Interleucina 18

La interleucina-18 ( IL-18 ), también conocida como factor inductor de interferón-gamma , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IL18 . [5] [6] La proteína codificada por este gen es una citocina proinflamatoria . Muchos tipos de células, tanto hematopoyéticas como no hematopoyéticas, tienen el potencial de producir IL-18. Se describió por primera vez en 1989 como un factor que inducía la producción de interferón-γ (IFN-γ) en células del bazo de ratón. [7] Originalmente, la producción de IL-18 se reconoció en células de Kupffer y macrófagos residentes en el hígado. Sin embargo, IL-18 se expresa constitutivamente en células no hematopoyéticas, como células epiteliales intestinales , queratinocitos y células endoteliales . [8] La IL-18 puede modular tanto la inmunidad innata como la adaptativa y su desregulación puede causar enfermedades autoinmunes o inflamatorias . [9] [10]

Tratamiento

Las citocinas suelen contener el péptido señal necesario para su liberación extracelular . En este caso, el gen IL18 , al igual que otros miembros de la familia IL-1 , carece de este péptido señal . [11] Además, de forma similar a IL-1β , IL-18 se produce como un precursor biológicamente inactivo . El gen IL-18 codifica un precursor de 193 aminoácidos , sintetizado primero como un precursor inactivo de 24 kDa sin péptido señal, que se acumula en el citoplasma celular . De forma similar a IL-1β, el precursor de IL-18 es procesado intracelularmente por la caspasa 1 en el inflamasoma NLRP3 en su molécula biológicamente activa madura de 18 kDa. [12]

Receptor y señalización

El receptor de IL-18 consiste en el componente inducible IL-18Rα, que se une a la IL-18 madura con baja afinidad y al correceptor expresado constitutivamente IL-18Rβ. IL-18 se une al receptor de ligando IL-18Rα, induciendo el reclutamiento de IL-18Rβ para formar un complejo de alta afinidad, que envía señales a través del dominio del receptor toll/interleucina-1 (TIR) . Este dominio de señalización recluta a la proteína adaptadora MyD88 que activa los programas proinflamatorios y la vía NF-κB . La actividad de IL-18 puede ser suprimida por la proteína de unión a interleucina 18 extracelular ( IL-18BP ) que se une a IL-18 soluble con una mayor afinidad que IL-18Rα, evitando así la unión de IL-18 al receptor de IL-18. [13] [14] IL-37 es otro factor endógeno que suprime la acción de IL-18. La IL-37 tiene una alta homología con la IL-18 y puede unirse a la IL-18Rα, que luego forma un complejo con la IL-18BP, reduciendo así la actividad de la IL-18. [15] Además, la IL-37 se une a la proteína relacionada con el receptor de inmunoglobulina única IL-1 (SIGIRR) , también conocida como IL-1R8 o TIR8, que forma un complejo con la IL-18Rα e induce una respuesta antiinflamatoria . El complejo IL-37/IL-18Rα/IL-1R8 activa la vía de señalización STAT3 , disminuye la activación de NF-κB y AP-1 y reduce la producción de IFNγ . Por lo tanto, la IL-37 y la IL-18 tienen funciones opuestas y la IL-37 puede modular los efectos proinflamatorios de la IL-18. [16] [15]

Función

IL-18 pertenece a la superfamilia IL-1 y es producida principalmente por macrófagos pero también por otros tipos de células, estimula varios tipos de células y tiene funciones pleiotrópicas. IL-18 es una citocina proinflamatoria que facilita las respuestas de tipo 1. Junto con IL-12 , induce inmunidad mediada por células después de una infección con productos microbianos como el lipopolisacárido (LPS). IL-18 en combinación con IL12 actúa sobre las células T CD4 , CD8 y las células NK para inducir la producción de IFNγ, interferón tipo II que juega un papel importante en la activación de los macrófagos u otras células. Se ha demostrado que la combinación de IL-18 e IL-12 inhibe la producción de IgE e IgG1 dependientes de IL-4 y mejora la producción de IgG2a en las células B. [17] Es importante destacar que, sin IL-12 o IL-15 , IL-18 no induce la producción de IFNγ, pero desempeña un papel importante en la diferenciación de células T vírgenes en células Th2 y estimula a los mastocitos y basófilos para producir IL-4 , IL-13 y mediadores químicos como la histamina . [18]

Importancia clínica

Además de su papel fisiológico, la IL-18 también es capaz de inducir reacciones inflamatorias graves , lo que sugiere su papel en ciertos trastornos inflamatorios como la inflamación crónica y los trastornos autoinmunes . [19] También se han descrito niveles elevados de IL18 en sujetos hipertensos esenciales [20]

El ARNm del receptor IL-18 endometrial y la proporción de la proteína de unión IL-18 a la interleucina 18 aumentan significativamente en pacientes con adenomiosis en comparación con las personas normales, lo que indica un papel en su patogénesis. [21]

Se ha implicado a la IL-18 como mediador inflamatorio de la tiroiditis de Hashimoto , la causa más común de hipotiroidismo autoinmune. La IL-18 es regulada positivamente por el interferón-gamma . [22]

También se ha descubierto que la IL-18 aumenta la producción de beta amiloide asociada a la enfermedad de Alzheimer en las células neuronales humanas. [23]

La IL-18 también está asociada con la excreción de proteínas en la orina, lo que significa que puede ser un marcador para evaluar la progresión de la nefropatía diabética. [24] [25] Esta interleucina también se elevó significativamente en pacientes con microalbuminuria y macroalbuminuria cuando se comparó con personas sanas y pacientes con diabetes que tienen normoalbuminuria. [26]

La IL-18 está involucrada en la respuesta neuroinflamatoria después de una hemorragia intracerebral. [27]

El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) IL18 rs360719, una variante genética del gen de la interleucina-18 (IL-18), reveló un probable papel en la determinación de la susceptibilidad al lupus eritematoso sistémico y ser un posible "factor clave en la expresión del gen IL18". [19]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000150782 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000039217 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Okamura H, Tsutsi H, Komatsu T, Yutsudo M, Hakura A, Tanimoto T, et al. (noviembre de 1995). "Clonación de una nueva citocina que induce la producción de IFN-gamma por las células T". Nature . 378 (6552): 88–91. Bibcode :1995Natur.378...88O. doi :10.1038/378088a0. PMID  7477296. S2CID  4323405.
  6. ^ Nolan KF, Greaves DR, Waldmann H (julio de 1998). "El gen de la interleucina 18 humana IL18 se asigna a 11q22.2-q22.3, estrechamente vinculado al locus del gen DRD2 y distinto de los locus IDDM asignados". Genomics . 51 (1): 161–3. doi :10.1006/geno.1998.5336. PMID  9693051.
  7. ^ Nakamura K, Okamura H, Wada M, Nagata K, Tamura T (febrero de 1989). "Factor sérico inducido por endotoxina que estimula la producción de interferón gamma". Infección e inmunidad . 57 (2): 590–5. doi :10.1128/IAI.57.2.590-595.1989. PMC 313137 . PMID  2492265. 
  8. ^ Yasuda K, Nakanishi K, Tsutsui H (febrero de 2019). "Interleucina-18 en la salud y la enfermedad". Revista internacional de ciencias moleculares . 20 (3): 649. doi : 10.3390/ijms20030649 . PMC 6387150 . PMID  30717382. 
  9. ^ Baker KJ, Houston A, Brint E (2019). "Miembros de la familia IL-1 en el cáncer: dos caras de cada historia". Frontiers in Immunology . 10 : 1197. doi : 10.3389/fimmu.2019.01197 . PMC 6567883 . PMID  31231372. 
  10. ^ Fabbi M, Carbotti G, Ferrini S (abril de 2015). "Función dependiente del contexto de IL-18 en la biología del cáncer y contrarregulación por IL-18BP". Journal of Leukocyte Biology . 97 (4): 665–75. doi :10.1189/jlb.5RU0714-360RR. PMID  25548255. S2CID  25636657.
  11. ^ Dinarello CA, Novick D, Puren AJ, Fantuzzi G, Shapiro L, Mühl H, et al. (junio de 1998). "Descripción general de la interleucina-18: más que un factor inductor de interferón gamma". Journal of Leukocyte Biology . 63 (6): 658–64. doi : 10.1002/jlb.63.6.658 . PMID  9620656. S2CID  9115114.
  12. ^ Gu Y, Kuida K, Tsutsui H, Ku G, Hsiao K, Fleming MA, et al. (enero de 1997). "Activación del factor inductor de interferón gamma mediada por la enzima convertidora de interleucina-1 beta". Science . 275 (5297): 206–9. doi :10.1126/science.275.5297.206. PMID  8999548. S2CID  85955985.
  13. ^ Dinarello CA (septiembre de 1999). "Interleucina-18". Métodos . 19 (1): 121–32. doi :10.1006/meth.1999.0837. PMID  10525448.
  14. ^ Kaplanski G (enero de 2018). "Interleucina-18: propiedades biológicas y función en la patogénesis de enfermedades". Revisiones inmunológicas . 281 (1): 138–153. doi : 10.1111/imr.12616 . PMC 7165732 . PMID  29247988. 
  15. ^ ab Jia H, Liu J, Han B (2018). "Revisiones de la interleucina-37: funciones, receptores y roles en enfermedades". BioMed Research International . 2018 : 3058640. doi : 10.1155/2018/3058640 . PMC 5899839 . PMID  29805973. 
  16. ^ Garlanda C, Anders HJ, Mantovani A (septiembre de 2009). "TIR8/SIGIRR: un miembro de la familia IL-1R/TLR con funciones reguladoras en la inflamación y la polarización de las células T". Tendencias en Inmunología . 30 (9): 439–46. doi :10.1016/j.it.2009.06.001. PMID  19699681.[ enlace muerto permanente ]
  17. ^ "Gen Entrez: interleucina 18 IL18 (factor inductor de interferón gamma)".
  18. ^ Yasuda K, Nakanishi K, Tsutsui H (febrero de 2019). "Interleucina-18 en la salud y la enfermedad". Revista internacional de ciencias moleculares . 20 (3): 649. doi : 10.3390/ijms20030649 . PMC 6387150 . PMID  30717382. 
  19. ^ ab E. Sánchez, RJ Palomino-Morales, N. Ortego-Centeno, J. Jiménez-Alonso, MA González-Gay, MA López-Nevot, J. Sánchez-Román, E. de Ramón, MF González-Escribano, BA Pons-Estel (1 de octubre de 2009). Identificación de una nueva variante funcional putativa del gen IL18 mediante un estudio de asociación en el lupus eritematoso sistémico. vol. 18. Prensa de la Universidad de Oxford . págs. 3739–3748. doi :10.1093/hmg/ddp301. ISSN  0964-6906. OCLC  441948395. PMID  19584085. Archivado desde el original el 30 de agosto de 2020. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  20. ^ Odewusi OO, Osadolor HB (2019). "Niveles de interleucina 10 y 18 en hipertensos esenciales". Revista de Ciencias Aplicadas y Gestión Ambiental . 23 (5): 819–824. doi : 10.4314/jasem.v23i5.7 .
  21. ^ Huang HY, Yu HT, Chan SH, Lee CL, Wang HS, Soong YK (junio de 2010). "Expresión de ARNm y proteína del sistema interleucina-18 endometrial eutópico a nivel de la interfaz endometrio-miometrio en pacientes con adenomiosis". Fertilidad y esterilidad . 94 (1): 33–9. doi : 10.1016/j.fertnstert.2009.01.132 . PMID  19394601.
  22. ^ Liu Z, Wang H, Xiao W, Wang C, Liu G, Hong T (octubre de 2010). "La expresión de interleucina-18 en tirocitos se regula positivamente por interferón-γ y puede contribuir a la destrucción de la tiroides en la tiroiditis de Hashimoto". Revista internacional de patología experimental . 91 (5): 420–5. doi :10.1111/j.1365-2613.2010.00715.x. PMC 3003839 . PMID  20586818. 
  23. ^ Sutinen EM, Pirttilä T, Anderson G, Salminen A, Ojala JO (agosto de 2012). "La interleucina-18 proinflamatoria aumenta la producción de amiloide-β asociada a la enfermedad de Alzheimer en células neuronales humanas". Journal of Neuroinflammation . 9 : 199. doi : 10.1186/1742-2094-9-199 . PMC 3458954 . PMID  22898493. 
  24. ^ Liu F, Guo J, Zhang Q, Liu D, Wen L, Yang Y, et al. (30 de octubre de 2015). "La expresión de triestetraprolina y su relación con las proteínas urinarias en pacientes con nefropatía diabética". PLOS ONE . ​​10 (10): e0141471. Bibcode :2015PLoSO..1041471L. doi : 10.1371/journal.pone.0141471 . PMC 4627660 . PMID  26517838. 
  25. ^ Nakamura A, Shikata K, Hiramatsu M, Nakatou T, Kitamura T, Wada J, et al. (diciembre de 2005). "Los niveles séricos de interleucina-18 están asociados con la nefropatía y la aterosclerosis en pacientes japoneses con diabetes tipo 2". Diabetes Care . 28 (12): 2890–5. doi : 10.2337/diacare.28.12.2890 . PMID  16306550.
  26. ^ Zhang D, Ye S, Pan T (11 de junio de 2019). "El papel de los biomarcadores séricos y urinarios en el diagnóstico de la nefropatía diabética temprana en pacientes con diabetes tipo 2". PeerJ . 7 : e7079. doi : 10.7717/peerj.7079 . PMC 6568248 . PMID  31218128. 
  27. ^ Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (marzo de 2019). "Función y mecanismos de las citocinas en la lesión cerebral secundaria después de una hemorragia intracerebral". Prog. Neurobiol . 178 : 101610. doi :10.1016/j.pneurobio.2019.03.003. PMID  30923023. S2CID  85495400.

Lectura adicional

Enlaces externos