stringtranslate.com

SIGIRR

El receptor único relacionado con IL-1 Ig (SIGIRR), también llamado receptor Toll/Interleucina-1 8 (TIR8) o receptor de interleucina-1 8 (IL-1R8), es una proteína transmembrana codificada por el gen SIGIRR , que modula la inflamación , la respuesta inmune y la tumorigénesis de las células epiteliales del colon . [5]

Gene

El gen humano SIGIRR se encuentra en el cromosoma 11 y está compuesto por 10 exones que abarcan aproximadamente 11.700 pares de bases. [6] En los ratones, este gen se encuentra en el cromosoma 7, donde está compuesto por 9 exones que abarcan aproximadamente 9.400 pares de bases. [7]

Estructura

SIGIRR es una proteína de 410 aminoácidos de longitud . A diferencia de otros miembros de la familia del receptor IL-1, tiene solo 1 dominio de inmunoglobulina (Ig) en su parte extracelular N-terminal en lugar de 3 dominios Ig . Después de este dominio, hay un dominio transmembrana , que está anclado a la membrana plasmática . Tiene un dominio TIR y una cola C-terminal de 95 aminoácidos de longitud en la parte intracelular, que no está presente en otros miembros de la familia del receptor IL-1. La estructura del dominio TIR es diferente en el caso de SIGIRR. En su estructura terciaria, SIGIRR carece de los aminoácidos Ser 447 y Tyr 536, que son importantes para la señalización de IL-1R1 . En lugar de estos aminoácidos, SIGIRR contiene Cys 222 y Leu 305. La importancia funcional de estas diferencias no se conoce hasta ahora. Las secuencias de proteína SIGIRR humana y de ratón son 82% idénticas, y en general son 23% idénticas a IL-1R1. [5] [6] SIGIRR está ampliamente glicosilado en su dominio extracelular y la pérdida de esta modificación afecta su función. [8]

Expresión

SIGIRR se expresa en varios tejidos epiteliales , particularmente en células epiteliales de riñones , tracto digestivo , hígado , pulmones y en órganos linfoides . [6] También se expresa en monocitos , linfocitos B , linfocitos T , células dendríticas y células NK . En general, su expresión se regula a la baja durante la inflamación o infección . [5] Su expresión reducida también se encontró en pacientes con leucemia linfoide crónica , [9] o en células de cáncer de colon . En células humanas de cáncer de colon, se observó que había una mayor expresión de una variante de SIGIRR. Esta variante carece de su exón 8, no está glicosilada y su función está deteriorada. También inhibe la glicosilación de la variante de tipo salvaje a medida que se transporta a la membrana plasmática . [8]

Uno de los factores de transcripción descubiertos , que regula la expresión de SIGIRR, es SP1 . Se une a la parte proximal del promotor del gen SIGIRR e induce su transcripción . La unión de SP1 al promotor SIGIRR se inhibe por la activación de la quinasa p38 MAP , que se activa a través de la señalización de TLR4 . El tratamiento de ratones con una pequeña cantidad de lipopolisacárido , que es un ligando de TLR4 , provoca una reducción en la expresión de SIGIRR. [10] [11]

Función

SIGIRR regula negativamente la activación de IL-1R1, IL18R1 , IL-1R5/ST2 , TLR4 , TLR7 , TLR3 , TLR9 y TLR1/2 e inhibe la activación del factor de transcripción NF-κB y la quinasa JNK MAP . [5]

SIGIRR interactúa con IL-1R1 cuando se une a IL-1. El dominio de inmunoglobulina extracelular N terminal se asocia con IL-1R1 y bloquea su heterodimerización con IL-1RAP . Además, el dominio TIR C terminal de SIGIRR se une a elementos posteriores de la señalización de IL-1R1 y previene la constitución del complejo de señalización funcional. La eliminación de estos dominios interrumpe la actividad de regulación de SIGIRR. [12] [13] SIGIRR utiliza un mecanismo ligeramente diferente para regular la actividad de TLR4 al unirse al complejo receptor alrededor de TLR4. El dominio TIR de SIGIRR es crucial para la interacción con TLR4, y también interactúa con elementos posteriores de la vía TLR4. Por el contrario, el dominio de inmunoglobulina extracelular de SIGIRR es prescindible para la inhibición de la señalización de TLR4. [12] Hay 2 mecanismos, que se proponen para explicar la inhibición de la vía TLR4. En primer lugar, SIGIRR bloquea la formación del complejo de señalización en el TLR4 activado y, en segundo lugar, SIGIRR previene la translocación de este complejo de señalización al citosol . [13] [14] SIGIRR inhibe la transducción de señales mediante su interacción con los TLR , IL-1R1 y proteínas de señalización descendentes, y de esta manera, participa en la regulación negativa de la inflamación. SIGIRR también previene la homodimerización de MYD88 , [15] y también previene la señalización a través de la proteína adaptadora TRIF que es utilizada, por ejemplo, por TLR3. [14]

La regulación negativa de la vía IL-1R por SIGIRR tiene su efecto sobre la diferenciación de los linfocitos T h17 . IL-1 apoya la diferenciación de los linfocitos T h17 y la expresión de los factores de transcripción RORγt e IRF4 . El tratamiento con esta citocina también activa la quinasa mTOR y promueve la proliferación de los linfocitos T h17 . Los linfocitos T deficientes en SIGIRR carecen de esta regulación negativa, y favorece la diferenciación y proliferación dependiente de mTOR de los linfocitos T h17 . [16] SIGIRR también regula negativamente los TLR, la vía IL-1R y la posterior activación de mTOR en las células epiteliales intestinales . Los ligandos para los TLR en el intestino son principalmente componentes de la microflora intestinal . Su deficiencia o expresión de forma mutada en estas células conduce a la señalización, que promueve la inflamación , la proliferación y aumenta la incidencia de tumores y su tamaño. [8] [17] [10]

SIGIRR como correceptor de IL-1R5 para la unión de IL-37

SIGIRR participa en la mediación de la señalización antiinflamatoria de IL-37 . Interactúa con IL-37, IL-18R1 y forma un complejo de señalización tripartito. La actividad de este complejo transduce la señal antiinflamatoria y es esencial para la manifestación de la actividad de IL-37. Tras esta señalización provoca la inhibición de los componentes de la vía NF-κB, las quinasas mTOR, TAK1 , FYN , p38 , JNK y ERK , y también provoca la activación de la fosfatasa PTEN , la quinasa MER , el factor de transcripción STAT3 y la proteína adaptadora p62 (DOK1) . El pretratamiento de ratones con IL-37 antes de la inyección de lipopolisacárido redujo los niveles examinados de citocinas proinflamatorias y también redujo su pérdida de peso y la hipotermia. Este efecto protector de IL-37 se eliminó mediante la eliminación de SIGIRR, la reducción de su expresión o la neutralización de IL-37 por anticuerpos . [18] [19]

Además de regular la inflamación, la IL-37 también afecta al metabolismo . La estimulación de las células del músculo esquelético por la IL-37 aumenta el nivel de la quinasa dependiente de AMP , aumenta su activación e induce la reprogramación metabólica. Provoca un aumento de la fosforilación oxidativa , del ciclo de Krebs , del metabolismo de nucleótidos y aminoácidos y una disminución de los niveles de mediadores inflamatorios. Esta respuesta no se produce en caso de deficiencia de SIGIRR [20]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000185187 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000025494 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abcd Molgora M, Supino D, Mantovani A, Garlanda C (enero de 2018). "Ajuste de la inflamación y la inmunidad mediante los reguladores negativos IL-1R2 e IL-1R8". Revisiones inmunológicas . 281 (1): 233–247. doi :10.1111/imr.12609. PMC 5922415 . PMID  29247989. 
  6. ^ abc Thomassen E, Renshaw BR, Sims JE (junio de 1999). "Identificación y caracterización de SIGIRR, una molécula que representa un nuevo subtipo de la superfamilia IL-1R". Cytokine . 11 (6): 389–99. doi :10.1006/cyto.1998.0452. PMID  10346978.
  7. ^ "Sigirr dominio único de inmunoglobulina y receptor de interleucina Toll 1 (TIR) ​​[Mus musculus (ratón doméstico)] - Gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 24 de enero de 2021 .
  8. ^ abc Zhao J, Bulek K, Gulen MF, Zepp JA, Karagkounis G, Martin BN, et al. (diciembre de 2015). "Los tumores de colon humanos expresan una forma dominante negativa de SIGIRR que promueve la inflamación y el cáncer de colon asociado a la colitis en ratones". Gastroenterología . 149 (7): 1860–1871.e8. doi :10.1053/j.gastro.2015.08.051. PMC 5308447 . PMID  26344057. 
  9. ^ Vilia MG, Fonte E, Veliz Rodriguez T, Tocchetti M, Ranghetti P, Scarfò L, et al. (octubre de 2017). "El receptor inhibidor toll interleucina-1R 8 (TIR8/IL-1R8/SIGIRR) está regulado a la baja en la leucemia linfocítica crónica". Leucemia y linfoma . 58 (10): 2419–2425. doi :10.1080/10428194.2017.1295142. PMID  28278705. S2CID  11804905.
  10. ^ ab Kadota C, Ishihara S, Aziz MM, Rumi MA, Oshima N, Mishima Y, et al. (noviembre de 2010). "Regulación negativa de la expresión de la molécula relacionada con la interleucina-1R de inmunoglobulina única (SIGIRR)/TIR8 en células epiteliales intestinales durante la inflamación". Inmunología clínica y experimental . 162 (2): 348–61. doi :10.1111/j.1365-2249.2010.04254.x. PMC 2996602 . PMID  21077278. 
  11. ^ Ueno-Shuto K, Kato K, Tasaki Y, Sato M, Sato K, Uchida Y, et al. (junio de 2014). "El lipopolisacárido disminuye la expresión de la molécula relacionada con el receptor de interleucina-1 de inmunoglobulina única (SIGIRR) al suprimir la proteína de especificidad 1 (Sp1) a través de la vía del receptor tipo Toll 4 (TLR4)-p38 en monocitos y neutrófilos". The Journal of Biological Chemistry . 289 (26): 18097–109. doi : 10.1074/jbc.m113.532093 . PMC 4140261 . PMID  24821721. 
  12. ^ ab Qin J, Qian Y, Yao J, Grace C, Li X (julio de 2005). "SIGIRR inhibe la señalización mediada por el receptor de interleucina-1 y el receptor tipo Toll 4 a través de diferentes mecanismos". The Journal of Biological Chemistry . 280 (26): 25233–41. doi : 10.1074/jbc.m501363200 . PMID  15866876.
  13. ^ ab Wald D, Qin J, Zhao Z, Qian Y, Naramura M, Tian L, et al. (septiembre de 2003). "SIGIRR, un regulador negativo de la señalización del receptor de interleucina 1 del receptor tipo Toll". Nature Immunology . 4 (9): 920–7. doi :10.1038/ni968. PMID  12925853. S2CID  25246605.
  14. ^ ab Guven-Maiorov E, Keskin O, Gursoy A, Nussinov R (septiembre de 2015). "Una visión estructural de la regulación negativa de la vía inflamatoria mediada por el receptor tipo Toll". Revista biofísica . 109 (6): 1214–26. Código Bibliográfico :2015BpJ...109.1214G. doi :10.1016/j.bpj.2015.06.048. PMC 4576153 . PMID  26276688. 
  15. ^ Gong J, Wei T, Stark RW, Jamitzky F, Heckl WM, Anders HJ, et al. (marzo de 2010). "Inhibición de las vías de señalización de los receptores tipo Toll TLR4 y 7 por SIGIRR: un enfoque computacional". Journal of Structural Biology . 169 (3): 323–30. doi :10.1016/j.jsb.2009.12.007. PMID  20025973.
  16. ^ Gulen MF, Kang Z, Bulek K, Youzhong W, Kim TW, Chen Y, et al. (enero de 2010). "El receptor SIGIRR suprime la proliferación de células Th17 a través de la inhibición de la vía del receptor de interleucina-1 y la activación de la quinasa mTOR". Inmunidad . 32 (1): 54–66. doi :10.1016/j.immuni.2009.12.003. PMC 3015141 . PMID  20060329. 
  17. ^ Xiao H, Yin W, Khan MA, Gulen MF, Zhou H, Sham HP, et al. (agosto de 2010). "La pérdida de una única molécula relacionada con el receptor de interleucina-1 de inmunoglobulina conduce a una mayor poliposis colónica en ratones Apc(min)". Gastroenterología . 139 (2): 574–85. doi :10.1053/j.gastro.2010.04.043. PMC 3261756 . PMID  20416302. 
  18. ^ Nold-Petry CA, Lo CY, Rudloff I, Elgass KD, Li S, Gantier MP, et al. (abril de 2015). "IL-37 requiere los receptores IL-18Rα e IL-1R8 (SIGIRR) para llevar a cabo su programa antiinflamatorio multifacético tras la transducción de señales innata". Nature Immunology . 16 (4): 354–65. doi :10.1038/ni.3103. PMID  25729923. S2CID  24578661.
  19. ^ Li S, Neff CP, Barber K, Hong J, Luo Y, Azam T, et al. (febrero de 2015). "Las formas extracelulares de IL-37 inhiben la inflamación innata in vitro e in vivo, pero requieren el receptor señuelo de la familia IL-1, IL-1R8". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (8): 2497–502. Bibcode :2015PNAS..112.2497L. doi : 10.1073/pnas.1424626112 . PMC 4345608 . PMID  25654981. 
  20. ^ Cavalli G, Justice JN, Boyle KE, D'Alessandro A, Eisenmesser EZ, Herrera JJ, et al. (febrero de 2017). "La interleucina 37 revierte el coste metabólico de la inflamación, aumenta la respiración oxidativa y mejora la tolerancia al ejercicio". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 114 (9): 2313–2318. Bibcode :2017PNAS..114.2313C. doi : 10.1073/pnas.1619011114 . PMC 5338542 . PMID  28193888. 

Lectura adicional