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Reductasa de HMG-CoA

La HMG-CoA reductasa ( 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa , símbolo oficial HMGCR ) es la enzima que controla la velocidad (dependiente de NADH, EC 1.1.1.88; dependiente de NADPH, EC 1.1.1.34) de la vía del mevalonato , la vía metabólica que produce colesterol y otros isoprenoides . La HMGCR cataliza la conversión de HMG-CoA en ácido mevalónico , un paso necesario en la biosíntesis del colesterol. Normalmente, en las células de mamíferos, esta enzima se suprime competitivamente para que su efecto esté controlado. Esta enzima es el objetivo de los medicamentos para reducir el colesterol ampliamente disponibles, conocidos colectivamente como estatinas , que ayudan a tratar la dislipidemia .

La HMG-CoA reductasa está anclada en la membrana del retículo endoplasmático y durante mucho tiempo se consideró que tenía siete dominios transmembrana, con el sitio activo ubicado en un dominio carboxilo terminal largo en el citosol. Evidencias más recientes muestran que contiene ocho dominios transmembrana. [5]

En los seres humanos, el gen de la HMG-CoA reductasa (NADPH) se encuentra en el brazo largo del quinto cromosoma (5q13.3-14). [6] Enzimas relacionadas que tienen la misma función también están presentes en otros animales, plantas y bacterias.

Estructura

La isoforma principal (isoforma 1) de la HMG-CoA reductasa en humanos tiene 888 aminoácidos de longitud. Es una proteína transmembrana politópica (lo que significa que posee muchos segmentos transmembrana helicoidales alfa ). Contiene dos dominios principales:

La isoforma 2 tiene una longitud de 835 aminoácidos. Esta variante es más corta porque carece de un exón en la región media (aminoácidos 522-574). Esto no afecta a ninguno de los dominios antes mencionados.

Función

La HMGCR cataliza la conversión de HMG-CoA en ácido mevalónico , un paso necesario en la biosíntesis del colesterol:

Normalmente, en las células de los mamíferos, esta enzima es suprimida competitivamente por el colesterol derivado de la internalización y degradación de la lipoproteína de baja densidad (LDL) a través del receptor de LDL, así como por las especies oxidadas de colesterol. Los inhibidores competitivos de la reductasa inducen la expresión de los receptores de LDL en el hígado, lo que a su vez aumenta el catabolismo de las LDL plasmáticas y reduce la concentración plasmática de colesterol, lo que se considera, por quienes aceptan la hipótesis estándar de los lípidos , un determinante importante de la aterosclerosis . [10] Por lo tanto, esta enzima es el objetivo de los fármacos para reducir el colesterol ampliamente disponibles, conocidos colectivamente como estatinas (consulte la sección Fármacos para obtener más información).

En Drosophila melanogaster , Hmgcr es el homólogo de HMGCR humano y desempeña papeles cruciales en la regulación del metabolismo energético y la ingesta de alimentos, pero también en la homeostasis del sueño a través de mecanismos centrales según estos estudios.

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Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Inhibidores

Drogas

Los medicamentos que inhiben la HMG-CoA reductasa, conocidos colectivamente como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (o "estatinas"), se utilizan para reducir el colesterol sérico como un medio para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular . [11]

Entre estos fármacos se encuentran la rosuvastatina (CRESTOR), la lovastatina (Mevacor), la atorvastatina (Lipitor), la pravastatina (Pravachol), la fluvastatina (Lescol), la pitavastatina (Livalo) y la simvastatina (Zocor). [12] El extracto de arroz de levadura roja , una de las fuentes fúngicas a partir de las cuales se descubrieron las estatinas, contiene varias moléculas naturales que reducen el colesterol, conocidas como monacolinas. La más activa de ellas es la monacolina K o lovastatina (que antes se vendía con el nombre comercial de Mevacor y ahora está disponible como lovastatina genérica). [13]

Vytorin es un fármaco que combina el uso de simvastatina y ezetimiba , lo que retarda la formación de colesterol en cada célula del cuerpo, mientras que la ezetimiba reduce la absorción de colesterol, típicamente en un 53% aproximadamente, en los intestinos. [14]

Las estatinas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, son eficaces para reducir los niveles de colesterol y las enfermedades cardíacas. Sin embargo, ha habido controversias en torno a la posibilidad de que las estatinas aumenten el riesgo de diabetes mellitus de nueva aparición (NOD). Los experimentos han demostrado que las estatinas regulan la homeostasis de la glucosa y el colesterol. La HMG-CoA reductasa (HMGCR) convierte la HMG-CoA en ácido mevalónico. Por lo tanto, cuando se reducen las actividades de la HMGCR, también se reducen los colesteroles asociados a las células. Esto da como resultado la activación de las vías de señalización mediadas por SREBP-2. La activación de SREBP-2 para la homeostasis del colesterol es crucial para la regulación positiva del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL) (LDLR). La eliminación de partículas LDL de la circulación sanguínea se mejora cuando aumenta el número de LDLR en los hepatocitos. Debido a la eliminación de partículas de lipoproteínas aterogénicas, como las LDL y las lipoproteínas de densidad intermedia, se ha demostrado que los inhibidores de HMGCR son eficaces para reducir las enfermedades cardiovasculares de la circulación sanguínea, lo que se refleja en la reducción de los niveles de colesterol LDL. En muchos estudios, las estatinas lipofílicas se muestran como más diabetogénicas, posiblemente debido al hecho de que pueden difundirse fácilmente en las células e inhibir la producción de isoprenoides, que se vuelven más potentes. Además, se ha demostrado que las estatinas también modifican los niveles de glucosa. [15]

Hormonas

La HMG-CoA reductasa se activa cuando la glucemia es alta. Las funciones básicas de la insulina y el glucagón son mantener la homeostasis de la glucosa. Por tanto, al controlar los niveles de azúcar en sangre, afectan indirectamente a la actividad de la HMG-CoA reductasa, pero una disminución de la actividad de la enzima es causada por la proteína quinasa activada por AMP [16] , que responde a un aumento de la concentración de AMP , y también a la leptina .

Importancia clínica

Dado que la reacción catalizada por la HMG-CoA reductasa es el paso limitante de la velocidad en la síntesis del colesterol, esta enzima representa el único objetivo farmacológico importante para los fármacos actuales para reducir el colesterol en humanos. La importancia médica de la HMG-CoA reductasa ha seguido ampliándose más allá de su papel directo en la síntesis del colesterol tras el descubrimiento de que las estatinas pueden ofrecer beneficios para la salud cardiovascular independientemente de la reducción del colesterol. [17] Se ha demostrado que las estatinas tienen propiedades antiinflamatorias, [18] muy probablemente como resultado de su capacidad para limitar la producción de isoprenoides clave que se requieren para partes de la respuesta inflamatoria. Se puede observar que el bloqueo de la síntesis de isoprenoides por estatinas ha demostrado ser prometedor en el tratamiento de un modelo de ratón de esclerosis múltiple , una enfermedad autoinmune inflamatoria. [19]

La inhibición de la HMG-CoA reductasa por las estatinas se reduce en pacientes con diabetes tipo 2 , lo que resulta en una menor inhibición del desarrollo de la placa ateromatosa coronaria . [20]

La HMG-CoA reductasa es una enzima importante para el desarrollo. La inhibición de su actividad y la falta concomitante de isoprenoides que produce pueden provocar defectos en la migración de células germinales [21], así como hemorragia intracerebral. [22]

La mutación homocigótica de HMGCR puede provocar una forma de miopatía de cintura escapular que puede compartir características con la miopatía leve inducida por estatinas. El síndrome clínico se revirtió parcialmente en un sistema modelo mediante la suplementación con el metabolito derivado mevalonolactona. [23]

La presencia de anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa se observa en personas con miopatía autoinmune asociada a estatinas , que es una forma muy rara de daño muscular causado por el sistema inmunológico en personas que toman medicamentos con estatinas . [24] El mecanismo exacto no está claro. Una combinación de hallazgos consistentes en el examen físico, la presencia de anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa en una persona con miopatía , evidencia de degradación muscular y biopsia muscular diagnostican SAAM. [25]

Regulación

Complejo sustrato -HMG-CoA reductasa (azul: coenzima A , rojo: HMG, verde: NADP )

La regulación de la HMG-CoA reductasa se logra en varios niveles: transcripción, traducción, degradación y fosforilación.

Transcripción

La transcripción del gen de la reductasa se ve potenciada por la proteína de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP). Esta proteína se une al elemento regulador de esteroles (SRE), ubicado en el extremo 5' del gen de la reductasa después de un procesamiento proteolítico controlado. Cuando SREBP está inactiva, se une al RE o a la membrana nuclear con otra proteína llamada proteína activadora de la escisión de SREBP (SCAP). La SCAP detecta una baja concentración de colesterol y transporta SREBP a la membrana de Golgi, donde una proteólisis consecutiva por S1P y S2P escinde SREBP en una forma nuclear activa, nSREBP. Las nSREBP migran al núcleo y activan la transcripción de genes que contienen SRE. El factor de transcripción nSREBP tiene una vida corta. Cuando aumentan los niveles de colesterol, Insigs retiene el complejo SCAP-SREBP en la membrana del RE al evitar su incorporación a las vesículas COPII. [26] [27]

Traducción

La traducción del ARNm es inhibida por un derivado del mevalonato , que se ha informado que es el isoprenoide farnesol , [28] [29] aunque esta función ha sido cuestionada. [30]

Degradación

Los niveles crecientes de esteroles aumentan la susceptibilidad de la enzima reductasa a la degradación asociada al ER ( ERAD ) y la proteólisis . Se cree que las hélices 2-6 (un total de 8) del dominio transmembrana de la HMG-CoA reductasa detectan niveles elevados de colesterol (no se ha demostrado la unión directa de esteroles al SSD de la HMG-CoA reductasa). Los residuos de lisina 89 y 248 pueden ser ubiquinados por las ligasas E3 residentes en el ER. La identidad de las múltiples ligasas E3 implicadas en la degradación de la HMG-CoA es controvertida, y los candidatos sugeridos son AMFR, [31] Trc8, [32] y RNF145 [33] [34] La participación de AMFR y Trc8 ha sido cuestionada. [35]

Fosforilación

La regulación a corto plazo de la HMG-CoA reductasa se logra mediante inhibición por fosforilación (de la serina 872, en humanos [36] ). Hace décadas se creía que una cascada de enzimas controla la actividad de la HMG-CoA reductasa: se pensaba que una quinasa de la HMG-CoA reductasa inactivaba la enzima, y ​​se sostenía que la quinasa a su vez se activaba mediante fosforilación por la quinasa de la HMG-CoA reductasa. Una excelente revisión sobre la regulación de la vía del mevalonato por los premios Nobel Joseph Goldstein y Michael Brown agrega detalles: la HMG-CoA reductasa es fosforilada e inactivada por una proteína quinasa activada por AMP , que también fosforila e inactiva la acetil-CoA carboxilasa , la enzima limitante de la velocidad de la biosíntesis de ácidos grasos. [37] Por lo tanto, ambas vías que utilizan acetil-CoA para la síntesis de lípidos se inactivan cuando la carga energética es baja en la célula y aumentan las concentraciones de AMP . Se han realizado muchas investigaciones sobre la identidad de las quinasas ascendentes que fosforilan y activan la proteína quinasa activada por AMP . [38]

Recientemente, se ha identificado a LKB1 como una posible quinasa de AMP, [39] que parece involucrar la señalización de calcio/calmodulina. Esta vía probablemente transduce señales de leptina , adiponectina y otras moléculas de señalización. [38]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos