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2,3,7,8-Tetraclorodibenzodioxina

La 2,3,7,8-tetraclorodibenzo- p- dioxina ( TCDD ) es una dibenzo -p- dioxina policlorada (a veces abreviada, aunque de manera incorrecta, simplemente como "dioxina") [3] con la fórmula química C 12 H 4 Cl 4 O 2 . La TCDD pura es un sólido incoloro sin olor perceptible a temperatura ambiente. Por lo general, se forma como un producto no deseado en los procesos de quema de materiales orgánicos o como un producto secundario en la síntesis orgánica .

El TCDD es el compuesto más potente ( congénere ) de su serie ( dibenzodioxinas policloradas , conocidas como PCDD o simplemente dioxinas ) y se hizo conocido como contaminante en el Agente Naranja , un herbicida utilizado en la Guerra de Vietnam . [4] El TCDD se liberó al medio ambiente en el desastre de Seveso . [5] Es un contaminante orgánico persistente .

Actividad biológica en humanos y animales

La TCDD y los compuestos similares a las dioxinas actúan a través de un receptor específico presente en todas las células: el receptor de hidrocarburos arílicos (AH) . [6] [7] [8] Este receptor es un factor de transcripción que está involucrado en la expresión de genes ; se ha demostrado que altas dosis de TCDD aumentan o disminuyen la expresión de varios cientos de genes en ratas. [9] Los genes de enzimas que activan la descomposición de compuestos extraños y a menudo tóxicos son ejemplos clásicos de tales genes ( inducción enzimática ). La TCDD aumenta las enzimas que descomponen, por ejemplo, hidrocarburos policíclicos cancerígenos como el benzo(a)pireno . [10]

Estos hidrocarburos policíclicos también activan el receptor AH, pero menos que el TCDD y sólo temporalmente. [10] Incluso muchos compuestos naturales presentes en los vegetales provocan cierta activación del receptor AH. [11] [12] Este fenómeno puede considerarse adaptativo y beneficioso, porque protege al organismo de sustancias tóxicas y cancerígenas. Sin embargo, la estimulación excesiva y persistente del receptor AH conduce a una multitud de efectos adversos. [10]

La función fisiológica del receptor AH ha sido objeto de una investigación continua. [13] Una función obvia es aumentar la actividad de las enzimas que descomponen los productos químicos extraños o los productos químicos normales del cuerpo según sea necesario. Sin embargo, parece haber muchas otras funciones relacionadas con el desarrollo de varios órganos y los sistemas inmunológicos u otras funciones reguladoras. [13] El receptor AH está filogenéticamente muy conservado, con una historia de al menos 600 millones de años, y se encuentra en todos los vertebrados. Sus análogos antiguos son proteínas reguladoras importantes incluso en especies más primitivas. [8] De hecho, los animales knock out sin receptor AH son propensos a enfermedades y problemas de desarrollo. [8] En conjunto, esto implica la necesidad de un grado basal de activación del receptor AH para lograr una función fisiológica normal.

Toxicidad en humanos

En 2000, el Grupo de Expertos de la Organización Mundial de la Salud consideró que la toxicidad para el desarrollo era el riesgo más pertinente de las dioxinas para los seres humanos. [14] Dado que las personas suelen estar expuestas simultáneamente a varias sustancias químicas similares a las dioxinas, se ofrece una descripción más detallada en Dioxinas y compuestos similares a las dioxinas .

Efectos sobre el desarrollo

En Vietnam y Estados Unidos se observaron defectos teratogénicos o congénitos en hijos de personas expuestas al Agente Naranja o al 2,4,5-T que contenían TCDD como impureza fuera del proceso de producción. Sin embargo, ha habido cierta incertidumbre sobre el vínculo causal entre la exposición al Agente Naranja y a las dioxinas. En 2006, un metaanálisis indicó una gran cantidad de heterogeneidad entre los estudios y enfatizó la falta de consenso sobre el tema. [15] Los mortinatos , el paladar hendido y los defectos del tubo neural , con espina bífida , fueron los defectos estadísticamente más significativos. Posteriormente se han reportado algunos defectos dentales y efectos limítrofes en el desarrollo neurológico. [3] Después del accidente de Seveso , se han observado defectos en el desarrollo dental, cambios en la proporción de sexos y disminución de la calidad del esperma. [3] Se han demostrado claramente varios efectos en el desarrollo después de altas exposiciones mixtas a dioxinas y compuestos similares a las dioxinas, los más dramáticos en las catástrofes de Yusho y Yu-chen, en Japón y Taiwán, respectivamente. [3]

Cáncer

Existe un amplio consenso en que el TCDD no es directamente mutagénico ni genotóxico . [16] Su acción principal es la promoción del cáncer; promueve la carcinogenicidad iniciada por otros compuestos. Dosis muy altas pueden, además, causar cáncer indirectamente; uno de los mecanismos propuestos es el estrés oxidativo y el posterior daño al ADN por oxígeno. [17] Existen otras explicaciones como la alteración endocrina o la transducción de señales alterada. [16] [18] Las actividades disruptoras endocrinas parecen depender de la etapa de la vida, siendo antiestrogénicas cuando el estrógeno está presente (o en alta concentración) en el cuerpo, y estrogénicas en ausencia de estrógeno. [19]

La TCDD fue clasificada por la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) como carcinógeno para humanos ( grupo 1 ). [20] [21] En los estudios de cohorte ocupacional disponibles para la clasificación, el riesgo fue débil y casi detectable, incluso en exposiciones muy altas. [22] [23] [3] Por lo tanto, la clasificación se basó, en esencia, en experimentos con animales y consideraciones mecanicistas. [20] Esto fue criticado como una desviación de las reglas de clasificación de la IARC de 1997. [24] El principal problema con la clasificación de la IARC es que solo evalúa el peligro cualitativo, es decir, la carcinogenicidad en cualquier dosis, y no el riesgo cuantitativo en diferentes dosis. [3] Según un artículo de Molecular Nutrition & Food Research de 2006 , hubo debates sobre si la TCDD era carcinógena solo en dosis altas que también causan daño tóxico a los tejidos. [16] [17] [25] Una revisión de 2011 concluyó que, después de 1997, estudios posteriores no respaldaron una asociación entre la exposición a TCDD y el riesgo de cáncer. [26] Uno de los problemas es que en todos los estudios ocupacionales los sujetos han estado expuestos a una gran cantidad de sustancias químicas, no solo a TCDD. Para 2011, se informó que estudios que incluyen la actualización de los estudios de veteranos de Vietnam de Operation Ranch Hand , habían concluido que después de 30 años los resultados no proporcionaban evidencia de enfermedad. [27] Por otro lado, los últimos estudios sobre la población Seveso respaldan la carcinogenicidad de TCDD a dosis altas. [19] [28]

En 2004, un artículo publicado en el International Journal of Cancer proporcionó algunas pruebas epidemiológicas directas de que el TCDD u otras dioxinas no causan sarcoma de tejidos blandos en dosis bajas, aunque este cáncer se ha considerado típico de las dioxinas. De hecho, se observó una tendencia a la disminución del cáncer. [29] Esto se denomina respuesta a la dosis en forma de J: las dosis bajas disminuyen el riesgo y solo las dosis más altas lo aumentan, según un artículo publicado en 2005 en la revista Dose-Response . [30]

Recomendaciones de seguridad

En 2001, el Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) derivó una ingesta mensual tolerable provisional (ITMP) de 70 pg EQT /kg de peso corporal. [31] La Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA) estableció una dosis de referencia oral (Dr) de 0,7 pg/kg de peso corporal por día para TCDD [32] (véase el debate sobre las diferencias en [3] ).

Según el Instituto Aspen , en 2011:

El límite ambiental general en la mayoría de los países es de 1.000 ppt TEq en suelos y 100 ppt en sedimentos. La mayoría de los países industrializados tienen concentraciones de dioxinas en suelos de menos de 12 ppt. La Agencia para el Registro de Sustancias Tóxicas y Enfermedades de los Estados Unidos ha determinado que los niveles superiores a 1.000 ppt TEq en el suelo requieren intervención, que incluye investigación, vigilancia, estudios de salud, educación comunitaria y médica e investigación de la exposición. La EPA está considerando reducir estos límites a 72 ppt TEq. Este cambio aumentaría significativamente el volumen potencial de suelo contaminado que requiere tratamiento. [33] [34]

Toxicología animal

La mayor parte de la información sobre la toxicidad de las sustancias químicas similares a las dioxinas se basa en estudios realizados en animales en los que se ha utilizado TCDD. [4] [8] [35] [36] Casi todos los órganos se ven afectados por dosis altas de TCDD. En estudios de toxicidad a corto plazo realizados en animales, los efectos típicos son anorexia y emaciación, e incluso después de una dosis enorme, los animales mueren sólo entre 1 y 6 semanas después de la administración de TCDD. [36] Especies aparentemente similares tienen sensibilidades variables a los efectos agudos: la dosis letal para un conejillo de indias es de aproximadamente 1 μg/kg, pero para un hámster es de más de 1.000 μg/kg. Se puede observar una diferencia similar incluso entre dos cepas de ratas diferentes. [36] Se observan diversas respuestas hiperplásicas (sobrecrecimiento) o atróficas (emaciación) en diferentes órganos; la atrofia del timo es muy típica en varias especies animales. La TCDD también afecta al equilibrio de varias hormonas. En algunas especies, pero no en todas, se observa toxicidad hepática grave. [8] [36] Teniendo en cuenta las bajas dosis de dioxinas en la población humana actual, sólo se han considerado dos tipos de efectos tóxicos que causan un riesgo relevante para los humanos: efectos sobre el desarrollo y cáncer. [3] [8]

Efectos sobre el desarrollo

Los efectos sobre el desarrollo se producen en animales a dosis muy bajas, e incluyen una teratogenicidad franca , como paladar hendido e hidronefrosis . [37] El desarrollo de algunos órganos puede ser incluso más sensible: dosis muy bajas perturban el desarrollo de los órganos sexuales en roedores, [37] [38] [39] y el desarrollo de los dientes en ratas. [40] Esto último es importante porque también se observaron deformidades dentales después del accidente de Seveso [41] y posiblemente después de una larga lactancia materna en los años 1970 y 1980, cuando las concentraciones de dioxinas en Europa eran aproximadamente diez veces más altas que en la actualidad. [42]

Cáncer

Los cánceres pueden ser inducidos en animales en muchos sitios. En dosis suficientemente altas, el TCDD ha causado cáncer en todos los animales evaluados. El más sensible es el cáncer de hígado en ratas hembras, y esto ha sido durante mucho tiempo una base para la evaluación de riesgos. [43] La dosis-respuesta del TCDD en causar cáncer no parece ser lineal, [25] y hay un umbral por debajo del cual parece no causar cáncer. El TCDD no es mutagénico ni genotóxico, en otras palabras, no es capaz de iniciar el cáncer, y el riesgo de cáncer se basa en la promoción [16] del cáncer iniciado por otros compuestos o en efectos indirectos como la alteración de los mecanismos de defensa del cuerpo, por ejemplo, al prevenir la apoptosis o la muerte programada de células alteradas. [23] [7] La ​​carcinogenicidad está asociada con el daño tisular, y a menudo se considera ahora como secundaria al daño tisular. [16]

En algunas condiciones, el TCDD puede potenciar los efectos cancerígenos de otros compuestos. Un ejemplo es el benzo(a)pireno , que se metaboliza en dos pasos: oxidación y conjugación. La oxidación produce carcinógenos epóxicos que se desintoxican rápidamente por conjugación, pero algunas moléculas pueden escapar al núcleo de la célula y unirse al ADN, lo que provoca una mutación que da lugar a la iniciación del cáncer. Cuando el TCDD aumenta la actividad de las enzimas oxidativas más que las enzimas de conjugación, los intermediarios epóxicos pueden aumentar, lo que aumenta la posibilidad de iniciación del cáncer. Por lo tanto, una activación beneficiosa de las enzimas desintoxicantes puede provocar efectos secundarios perjudiciales. [44]

Fuentes

El TCDD nunca se ha producido comercialmente, excepto como un producto químico puro para la investigación científica. Sin embargo, se forma como un subproducto de síntesis cuando se producen ciertos clorofenoles o herbicidas de ácido clorofenoxi . [45] También se puede formar junto con otras dibenzodioxinas policloradas y dibenzofuranos en cualquier combustión de hidrocarburos donde haya cloro presente, especialmente si también están presentes ciertos catalizadores metálicos como el cobre. [46] Por lo general, se produce una mezcla de compuestos similares a las dioxinas, [3] por lo que un tratado más completo se encuentra en el apartado de dioxinas y compuestos similares a las dioxinas .

La mayor producción se produce por la incineración de residuos, la producción de metales y la combustión de combustibles fósiles y madera. [47] La ​​producción de dioxinas se puede reducir generalmente aumentando la temperatura de combustión. Las emisiones totales de PCCD / Fs en los Estados Unidos se redujeron de aproximadamente 14 kg TEq en 1987 a 1,4 kg TEq en 2000. [48]

Casos de exposición

Fotografía de Viktor Yushchenko después de ser envenenado con TCDD. El TCDD suele causar hinchazón facial desfigurante

Se han producido numerosos incidentes en los que personas han estado expuestas a altas dosis de TCDD.

Véase también

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