Un sustituto de la sangre (también llamado sangre artificial o sustituto de la sangre ) es una sustancia que se utiliza para imitar y cumplir algunas funciones de la sangre biológica . Su objetivo es proporcionar una alternativa a la transfusión sanguínea , que consiste en transferir sangre o productos derivados de la sangre de una persona a otra. Hasta el momento, no existen sustitutos de la sangre que transporten oxígeno , que es el objetivo típico de una transfusión de glóbulos rojos , que están ampliamente aceptados ; sin embargo, hay expansores de volumen que no son de sangre ampliamente disponibles para los casos en los que solo se requiere la restauración del volumen. Estos están ayudando a los médicos y cirujanos a evitar los riesgos de transmisión de enfermedades y supresión inmunológica, abordar la escasez crónica de donantes de sangre y abordar las preocupaciones de los testigos de Jehová y otras personas que tienen objeciones religiosas a recibir sangre transfundida. [ cita requerida ]
Las principales categorías de sustitutos de sangre "transportadores de oxígeno" que se están estudiando son los transportadores de oxígeno basados en hemoglobina (HBOC) [1] y las emulsiones de perfluorocarbono . [2] Las terapias de oxígeno se encuentran en ensayos clínicos en los EE. UU. y la Unión Europea , y Hemopure está disponible en Sudáfrica .
Después de que William Harvey descubriera las vías sanguíneas en 1616, muchas personas intentaron utilizar líquidos como cerveza, orina, leche y sangre de animales no humanos como sustitutos de la sangre. [3] Sir Christopher Wren sugirió el vino y el opio como sustitutos de la sangre. [4]
A principios del siglo XX, el desarrollo de la medicina transfusional moderna, iniciado por el trabajo de Landsteiner y coautores, abrió la posibilidad de comprender el principio general de la serología del grupo sanguíneo . [5] Al mismo tiempo, se lograron avances significativos en los campos de la fisiología cardíaca y circulatoria, así como en la comprensión del mecanismo de transporte de oxígeno y la oxigenación tisular. [6] [7]
Las restricciones en la medicina transfusional aplicada, especialmente en situaciones de desastre como la Segunda Guerra Mundial, sentaron las bases para una investigación acelerada en el campo de los sustitutos de la sangre. [8] Los primeros intentos y el optimismo en el desarrollo de sustitutos de la sangre se enfrentaron muy rápidamente a efectos secundarios significativos, que no pudieron eliminarse rápidamente debido al nivel de conocimiento y tecnología disponible en ese momento. La aparición del VIH en la década de 1980 renovó el impulso para el desarrollo de sustitutos de la sangre seguros para las infecciones. [4] La preocupación pública sobre la seguridad del suministro de sangre aumentó aún más con la enfermedad de las vacas locas . [4] [9] La disminución continua de la donación de sangre combinada con la mayor demanda de transfusión sanguínea (aumento del envejecimiento de la población, mayor incidencia de diagnósticos invasivos, quimioterapia e intervenciones quirúrgicas extensas, ataques terroristas, conflictos militares internacionales) y la estimación positiva de los inversores en la rama de la biotecnología crearon un entorno positivo para un mayor desarrollo de sustitutos de la sangre. [9]
Los esfuerzos para desarrollar sustitutos de la sangre han sido impulsados por el deseo de reemplazar la transfusión de sangre en situaciones de emergencia, en lugares donde las enfermedades infecciosas son endémicas y el riesgo de productos sanguíneos contaminados es alto, donde puede faltar refrigeración para preservar la sangre y donde podría no ser posible o conveniente encontrar coincidencias del tipo de sangre . [10]
En 2023, DARPA anunció la financiación de doce universidades y laboratorios para la investigación de sangre sintética. Se espera que los ensayos en humanos se realicen entre 2028 y 2030. [11]
Los esfuerzos se han centrado en moléculas que pueden transportar oxígeno , y la mayor parte del trabajo se ha centrado en la hemoglobina recombinante , que normalmente transporta oxígeno, y los perfluorocarbonos (PFC), compuestos químicos que pueden transportar y liberar oxígeno. [10] [12]
El primer sustituto sanguíneo transportador de oxígeno aprobado fue un producto a base de perfluorocarbono llamado Fluosol -DA-20, fabricado por Green Cross de Japón. Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1989. Debido a su éxito limitado, la complejidad de su uso y los efectos secundarios, fue retirado del mercado en 1994. Sin embargo, Fluosol-DA sigue siendo el único oxigenoterapia completamente aprobado por la FDA. Hasta 2017, no se había aprobado ningún producto a base de hemoglobina. [10]
Los perfluoroquímicos no son solubles en agua y no se mezclan con la sangre, por lo tanto, las emulsiones deben hacerse dispersando pequeñas gotas de PFC en agua . Luego, este líquido se mezcla con antibióticos , vitaminas , nutrientes y sales , lo que produce una mezcla que contiene alrededor de 80 componentes diferentes y realiza muchas de las funciones vitales de la sangre natural. Las partículas de PFC son aproximadamente1/40 el tamaño del diámetro de un glóbulo rojo (RBC). Este pequeño tamaño puede permitir que las partículas de PFC atraviesen capilares por los que no fluyen glóbulos rojos. En teoría, esto puede beneficiar a los tejidos dañados y privados de sangre , a los que los glóbulos rojos convencionales no pueden llegar. Las soluciones de PFC pueden transportar oxígeno tan bien que los mamíferos , incluidos los humanos , pueden sobrevivir respirando una solución de PFC líquida, llamada respiración líquida . [ cita requerida ]
Los sustitutos sanguíneos basados en perfluorocarbonos son completamente artificiales, lo que ofrece ventajas sobre los sustitutos sanguíneos que dependen de la hemoglobina modificada, como capacidades de fabricación ilimitadas, la capacidad de esterilizarse por calor y la eficiente administración de oxígeno y eliminación de dióxido de carbono de los PFC. Los PFC en solución actúan como un transportador de oxígeno intravascular para aumentar temporalmente el suministro de oxígeno a los tejidos. Los PFC se eliminan del torrente sanguíneo en 48 horas mediante el procedimiento normal de depuración del cuerpo de partículas en la sangre: la exhalación. Las partículas de PFC en solución pueden transportar varias veces más oxígeno por centímetro cúbico (cc) que la sangre, mientras que son entre 40 y 50 veces más pequeñas que la hemoglobina. [ cita requerida ]
El Fluosol se fabricaba principalmente a partir de perfluorodecalina o perfluorotributilamina suspendida en una emulsión de albúmina . Fue desarrollado en Japón y probado por primera vez en los Estados Unidos en noviembre de 1979. [13] Para "cargarlo" con cantidades suficientes de oxígeno, las personas a las que se les había administrado tenían que respirar oxígeno puro mediante una máscara o en una cámara hiperbárica . [14] Fue aprobado por la FDA en 1989, [15] y fue aprobado en otros ocho países. [ cita requerida ] Su uso se asoció con una reducción de las complicaciones isquémicas y con un aumento del edema pulmonar y la insuficiencia cardíaca congestiva. [16] Debido a la dificultad con el almacenamiento de la emulsión del Fluosol (almacenamiento congelado y recalentamiento), su popularidad disminuyó y su producción finalizó en 1994. [10]
Oxygent era una emulsión de PFC estabilizada con lecitina de segunda generación que estaba siendo desarrollada por Alliance Pharmaceuticals. [21] [1] [22] En 2002, un estudio de fase III se detuvo anticipadamente debido a un aumento en las incidencias de accidentes cerebrovasculares en el grupo de estudio. [23]
La hemoglobina es el componente principal de los glóbulos rojos y representa aproximadamente el 33 % de la masa celular. Los productos derivados de la hemoglobina se denominan transportadores de oxígeno basados en hemoglobina (HBOC). [1]
La hemoglobina libre de células no modificada no es útil como sustituto de la sangre porque su afinidad por el oxígeno es demasiado alta para una oxigenación tisular eficaz, su vida media dentro del espacio intravascular es demasiado corta para ser clínicamente útil, tiene tendencia a sufrir disociación en dímeros con el consiguiente daño renal y toxicidad, y porque la hemoglobina libre tiende a absorber óxido nítrico, lo que causa vasoconstricción. [4] [24] [25] [26]
Los esfuerzos para superar esta toxicidad han incluido la creación de versiones genéticamente modificadas , la reticulación , la polimerización y la encapsulación. [10]
HemAssist, una hemoglobina reticulada con diaspirina (DCLHb), fue desarrollada por Baxter Healthcare ; fue el sustituto de la sangre basado en hemoglobina más estudiado, utilizado en más de una docena de estudios clínicos y en animales. [8] Alcanzó la fase III de ensayos clínicos, en la que fracasó debido a una mayor mortalidad en el grupo de prueba, principalmente debido a complicaciones graves de vasoconstricción. [10] [8] Los resultados se publicaron en 1999. [27]
Hemolink (Hemosol Inc., Mississauga, Canadá) era una solución de hemoglobina que contenía hemoglobina humana polimerizada con o-rafinosa reticulada. [10] Hemosol tuvo problemas después de que los ensayos de Fase II se detuvieran en 2003 por cuestiones de seguridad [28] y se declaró en quiebra en 2005. [29]
Hemopure fue desarrollado por Biopure Corp y era una hemoglobina bovina (de vaca) reticulada y estabilizada químicamente en una solución salina destinada al uso humano; la empresa desarrolló el mismo producto bajo el nombre comercial Oxyglobin para uso veterinario en perros. Oxyglobin fue aprobado en los EE. UU. y Europa y se introdujo en clínicas y hospitales veterinarios en marzo de 1998. Hemopure fue aprobado en Sudáfrica y Rusia. Biopure se declaró en quiebra en 2009. [30] Sus activos fueron posteriormente adquiridos por HbO2 Therapeutics en 2014. [ cita requerida ]
PolyHeme fue desarrollado durante más de 20 años por Northfield Laboratories y comenzó como un proyecto militar después de la Guerra de Vietnam. Es hemoglobina humana, extraída de glóbulos rojos, luego polimerizada y luego incorporada a una solución de electrolitos. En abril de 2009, la FDA rechazó la solicitud de licencia biológica de Northfield [31] y en junio de 2009, Northfield se declaró en quiebra. [32]
La dextrana-hemoglobina fue desarrollada por Dextro-Sang Corp como un producto veterinario y era un conjugado del polímero dextrano con hemoglobina humana. [ cita requerida ]
Hemotech fue desarrollado por HemoBiotech y era una hemoglobina modificada químicamente.
Somatogen desarrolló un tetrámero reticulado y modificado genéticamente al que llamó Optro. Fracasó en un ensayo de fase II y se detuvo el desarrollo. [10]
Los científicos de Ajinomoto crearon una Hb piridoxilada conjugada con polioxietileno y finalmente fue desarrollada por Apex Biosciences, una subsidiaria de Curacyte AG; se llamó "PHP" y fracasó en un ensayo de fase III publicado en 2014, debido al aumento de la mortalidad en el grupo de control, [10] [33] lo que llevó al cierre de Curacyte. [34]
De manera similar, Hemospan fue desarrollado por Sangart y era una hemoglobina pegilada suministrada en forma de polvo. Si bien los primeros ensayos fueron prometedores, Sangart se quedó sin fondos y cerró. [10]
Las células madre ofrecen un posible medio para producir sangre transfundible. Un estudio realizado por Giarratana et al. [35] describe una producción ex vivo a gran escala de células sanguíneas humanas maduras utilizando células madre hematopoyéticas . Las células cultivadas poseían el mismo contenido de hemoglobina y morfología que los glóbulos rojos nativos. Los autores sostienen que las células tenían una vida útil casi normal, en comparación con los glóbulos rojos naturales. [ cita requerida ]
Los científicos del brazo experimental del Departamento de Defensa de los Estados Unidos comenzaron a crear sangre artificial para su uso en áreas remotas y transfundir sangre a soldados heridos más rápidamente en 2010. [36] La sangre se fabrica a partir de células madre hematopoyéticas extraídas del cordón umbilical entre la madre humana y el recién nacido utilizando un método llamado pharming de sangre . El pharming se ha utilizado en el pasado en animales y plantas para crear sustancias médicas en grandes cantidades. Cada cordón puede producir aproximadamente 20 unidades de sangre. La sangre está siendo producida para la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa por Arteriocyte. La Administración de Alimentos y Medicamentos ha examinado y aprobado la seguridad de esta sangre a partir de sangre O-negativa presentada anteriormente. El uso de esta sangre artificial en particular reducirá los costos por unidad de sangre de $ 5,000 a igual o menos de $ 1,000. [36] Esta sangre también servirá como donante de sangre para todos los tipos de sangre comunes . [37]