La cetogénesis es el proceso bioquímico a través del cual los organismos producen cuerpos cetónicos al descomponer los ácidos grasos y los aminoácidos cetogénicos . [1] [2] El proceso suministra energía a ciertos órganos, particularmente el cerebro , el corazón y el músculo esquelético , en escenarios específicos que incluyen ayuno , restricción calórica , sueño, [3] u otros. (En enfermedades metabólicas raras, la gluconeogénesis insuficiente puede causar cetogénesis excesiva e hipoglucemia , lo que puede conducir a una afección potencialmente mortal conocida como cetoacidosis no diabética ). [4]
Los cuerpos cetónicos no se producen obligatoriamente a partir de ácidos grasos; más bien, una cantidad significativa de ellos se sintetiza solo en una situación de insuficiencia de carbohidratos y proteínas, donde solo los ácidos grasos están fácilmente disponibles como combustible para su producción. [ cita requerida ]
Evidencias recientes sugieren que las células gliales son cetogénicas y suministran a las neuronas cuerpos cetónicos sintetizados localmente para sostener los procesos cognitivos. [5]
Los cuerpos cetónicos se producen principalmente en las mitocondrias de las células del hígado , y la síntesis puede ocurrir en respuesta a una falta de disponibilidad de glucosa en sangre, como durante el ayuno . [4] Otras células, por ejemplo, los astrocitos humanos , son capaces de llevar a cabo la cetogénesis, pero no son tan eficaces al hacerlo. [6] La cetogénesis ocurre constantemente en un individuo sano. [7] La cetogénesis en individuos sanos está en última instancia bajo el control de la proteína reguladora maestra AMPK , que se activa durante momentos de estrés metabólico, como la insuficiencia de carbohidratos. Su activación en el hígado inhibe la lipogénesis, promueve la oxidación de ácidos grasos, desactiva la acetil-CoA carboxilasa , activa la malonil-CoA descarboxilasa y, en consecuencia, induce la cetogénesis. [8] El etanol es un potente inhibidor de la AMPK [9] y, por lo tanto, puede causar alteraciones significativas en el estado metabólico del hígado, incluida la detención de la cetogénesis, [6] incluso en el contexto de la hipoglucemia.
La cetogénesis se produce en el contexto de niveles bajos de glucosa en la sangre, después del agotamiento de otras reservas celulares de carbohidratos, como el glucógeno . [10] También puede tener lugar cuando hay insuficiencia de insulina (por ejemplo, en la diabetes tipo 1 (y menos comúnmente tipo 2) ), particularmente durante períodos de "estrés cetogénico", como una enfermedad intercurrente. [4]
La producción de cuerpos cetónicos se inicia entonces para hacer disponible la energía que se almacena como ácidos grasos . Los ácidos grasos se descomponen enzimáticamente en la β-oxidación para formar acetil-CoA . En condiciones normales, el acetil-CoA se oxida aún más por el ciclo del ácido cítrico (ciclo TCA/Krebs) y luego por la cadena de transporte de electrones mitocondrial para liberar energía. Sin embargo, si las cantidades de acetil-CoA generadas en la β-oxidación de ácidos grasos desafían la capacidad de procesamiento del ciclo TCA; es decir, si la actividad en el ciclo TCA es baja debido a bajas cantidades de intermediarios como el oxaloacetato , el acetil-CoA se utiliza en su lugar en la biosíntesis de cuerpos cetónicos a través de acetoacetil-CoA y β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA ( HMG-CoA ). Además, dado que solo hay una cantidad limitada de coenzima A en el hígado, la producción de cetogénesis permite que parte de la coenzima se libere para continuar la β-oxidación de ácidos grasos. [11] El agotamiento de glucosa y oxaloacetato puede ser provocado por el ayuno, el ejercicio vigoroso, las dietas ricas en grasas u otras condiciones médicas, todas las cuales mejoran la producción de cetonas. [12] Los aminoácidos desaminados que son cetogénicos, como la leucina, también alimentan el ciclo del TCA, formando acetoacetato y ACoA y, por lo tanto, producen cetonas. [1] Además de su papel en la síntesis de cuerpos cetónicos, la HMG-CoA también es un intermediario en la síntesis de colesterol , pero los pasos están compartimentados. [1] [2] La cetogénesis ocurre en las mitocondrias, mientras que la síntesis de colesterol ocurre en el citosol , por lo tanto, ambos procesos están regulados de forma independiente. [2]
Los tres cuerpos cetónicos, cada uno sintetizado a partir de moléculas de acetil-CoA, son:
El β-hidroxibutirato y el acetoacetato pueden atravesar las membranas fácilmente y, por lo tanto, son una fuente de energía para el cerebro, que no puede metabolizar directamente los ácidos grasos. El cerebro recibe entre el 60 y el 70 % de la energía que necesita de los cuerpos cetónicos cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos. Estos cuerpos son transportados al cerebro por los transportadores de monocarboxilato 1 y 2. Por lo tanto, los cuerpos cetónicos son una forma de trasladar energía desde el hígado a otras células. El hígado no tiene la enzima crítica, la succinil CoA transferasa, para procesar los cuerpos cetónicos y, por lo tanto, no puede sufrir cetólisis . [6] [11] El resultado es que el hígado solo produce cuerpos cetónicos, pero no utiliza una cantidad significativa de ellos. [16]
La cetogénesis puede ocurrir o no, dependiendo de los niveles de carbohidratos disponibles en la célula o el cuerpo. Esto está estrechamente relacionado con las vías de acetil-CoA: [17]
La insulina y el glucagón son hormonas reguladoras clave de la cetogénesis, siendo la insulina el regulador principal. Ambas hormonas regulan la lipasa sensible a las hormonas y la acetil-CoA carboxilasa . La lipasa sensible a las hormonas produce diglicéridos a partir de triglicéridos, liberando una molécula de ácido graso para la oxidación. La acetil-CoA carboxilasa cataliza la producción de malonil-CoA a partir de acetil-CoA. La malonil-CoA reduce la actividad de la carnitina palmitoiltransferasa I , una enzima que lleva los ácidos grasos a las mitocondrias para la β-oxidación . La insulina inhibe la lipasa sensible a las hormonas y activa la acetil-CoA carboxilasa, reduciendo así la cantidad de materiales de partida para la oxidación de los ácidos grasos e inhibiendo su capacidad de entrar en las mitocondrias. El glucagón activa la lipasa sensible a las hormonas e inhibe la acetil-CoA carboxilasa, estimulando así la producción de cuerpos cetónicos y facilitando el paso a las mitocondrias para la β-oxidación. [12] La insulina también inhibe la HMG-CoA liasa , inhibiendo aún más la producción de cuerpos cetónicos. De manera similar, el cortisol , las catecolaminas , la epinefrina , la norepinefrina y las hormonas tiroideas pueden aumentar la cantidad de cuerpos cetónicos producidos, activando la lipólisis (la movilización de ácidos grasos fuera del tejido graso ) y aumentando así la concentración de ácidos grasos disponibles para la β-oxidación. [6] A diferencia del glucagón, las catecolaminas son capaces de inducir la lipólisis incluso en presencia de insulina para su uso por los tejidos periféricos durante el estrés agudo.
El receptor activado por el proliferador de peroxisomas alfa (PPARα) también tiene la capacidad de regular positivamente la cetogénesis, ya que tiene cierto control sobre varios genes involucrados en la cetogénesis. Por ejemplo, el transportador de monocarboxilato 1 , [18] que está involucrado en el transporte de cuerpos cetónicos a través de las membranas (incluida la barrera hematoencefálica ), está regulado por PPARα, lo que afecta el transporte de cuerpos cetónicos al cerebro. La carnitina palmitoiltransferasa también está regulada positivamente por PPARα, que puede afectar el transporte de ácidos grasos a las mitocondrias. [6]
Tanto el acetoacetato como el beta-hidroxibutirato son ácidos y, si los niveles de estos cuerpos cetónicos son demasiado altos, el pH de la sangre desciende, lo que provoca cetoacidosis . Se sabe que la cetoacidosis se produce en la diabetes tipo I no tratada (véase cetoacidosis diabética ) y en los alcohólicos después de beber en exceso durante un tiempo prolongado sin ingerir suficientes carbohidratos (véase cetoacidosis alcohólica ). [ cita requerida ]
La producción y utilización de cetonas puede ser ineficaz en personas con defectos en la vía de la beta-oxidación , en los genes de la cetogénesis ( HMGCS2 y HMGCL ), de la cetólisis ( OXCT1 , ACAT1 ). Los defectos en esta vía pueden causar diversos grados de incapacidad para hacer frente al ayuno. La deficiencia de HMGCS2, por ejemplo, puede causar crisis hipoglucémicas que conducen a daño cerebral y muerte. [4]
Las personas con diabetes mellitus pueden experimentar una sobreproducción de cuerpos cetónicos debido a la falta de insulina. Sin insulina para ayudar a extraer glucosa de la sangre, los niveles de malonil-CoA en los tejidos se reducen y se hace más fácil que los ácidos grasos sean transportados a las mitocondrias, lo que provoca la acumulación de un exceso de acetil-CoA. La acumulación de acetil-CoA a su vez produce un exceso de cuerpos cetónicos a través de la cetogénesis. [11] El resultado es una tasa de producción de cetonas superior a la tasa de eliminación de cetonas y una disminución del pH sanguíneo. [12] En casos extremos, la acetona resultante puede detectarse en el aliento del paciente como un ligero olor dulce.
Los cuerpos cetónicos y la cetogénesis también tienen algunos beneficios para la salud. Se ha sugerido que una dieta cetogénica baja en carbohidratos y alta en grasas puede ayudar a tratar la epilepsia en niños. [6] Además, los cuerpos cetónicos pueden ser antiinflamatorios. [19] Algunos tipos de células cancerosas no pueden utilizar los cuerpos cetónicos, ya que no tienen las enzimas necesarias para participar en la cetólisis. Se ha propuesto que participar activamente en conductas que promuevan la cetogénesis podría ayudar a controlar los efectos de algunos cánceres. [6]
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