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KRAS

KRAS ( virus del sarcoma de rata de Kirsten ) es un gen que proporciona instrucciones para producir una proteína llamada K-Ras , una parte de la vía RAS/MAPK . La proteína transmite señales desde el exterior de la célula al núcleo de la célula. Estas señales le indican a la célula que crezca y se divida ( prolifere ) o que madure y asuma funciones especializadas ( diferencia ). Se llama KRAS porque se identificó por primera vez como un oncogén viral en el virus del sarcoma de rata de Kirsten . [5] El oncogén identificado se derivó de un genoma celular, por lo que KRAS , cuando se encuentra en un genoma celular, se llama protooncogén .

La proteína K-Ras es una GTPasa , una clase de enzimas que convierten el nucleótido guanosín trifosfato (GTP) en guanosín difosfato (GDP) . De esta manera, la proteína K-Ras actúa como un interruptor que se activa y desactiva mediante las moléculas de GTP y GDP. Para transmitir señales, debe activarse uniéndose (enlazándose) a una molécula de GTP. La proteína K-Ras se desactiva (inactiva) cuando convierte el GTP en GDP. Cuando la proteína está unida a GDP, no transmite señales al núcleo.

El producto génico de KRAS , la proteína K-Ras, se encontró por primera vez como una GTPasa p21. [6] [7] Al igual que otros miembros de la subfamilia ras de GTPasas, la proteína K-Ras es un actor temprano en muchas vías de transducción de señales . K-Ras generalmente está ligado a las membranas celulares debido a la presencia de un grupo isopreno en su extremo C. Hay dos productos proteicos del gen KRAS en células de mamíferos que resultan del uso del exón 4 alternativo (exón 4A y 4B respectivamente): K-Ras4A y K-Ras4B. Estas proteínas tienen diferentes estructuras en su región C-terminal y utilizan diferentes mecanismos para localizarse en las membranas celulares, incluida la membrana plasmática . [8]

Función

KRAS actúa como un interruptor molecular de encendido/apagado, utilizando la dinámica de proteínas . Una vez que se activa alostéricamente , recluta y activa las proteínas necesarias para la propagación de factores de crecimiento , así como otros receptores de señalización celular como c-Raf y PI 3-quinasa . KRAS regula positivamente el transportador de glucosa GLUT1 , contribuyendo así al efecto Warburg en las células cancerosas. [9] KRAS se une a GTP en su estado activo. También posee una actividad enzimática intrínseca que escinde el fosfato terminal del nucleótido, convirtiéndolo en GDP . Tras la conversión de GTP a GDP, KRAS se desactiva. La tasa de conversión suele ser lenta, pero puede aumentarse drásticamente mediante una proteína accesoria de la clase de proteína activadora de GTPasa (GAP), por ejemplo RasGAP . [ cita requerida ] A su vez, KRAS puede unirse a proteínas de la clase del factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) (como SOS1 ), lo que fuerza la liberación del nucleótido unido (GDP). Posteriormente, KRAS se une al GTP presente en el citosol y el GEF se libera del ras-GTP.

Otros miembros de la familia Ras son HRAS y NRAS . Todas estas proteínas se regulan de la misma manera y parecen diferir en sus sitios de acción dentro de la célula. [ cita requerida ]

Importancia clínica en caso de mutación

Este protooncogén es un homólogo del oncogén ras de Kirsten de la familia de genes Ras de mamíferos. Una única sustitución de aminoácidos, y en particular una única sustitución de nucleótidos, es responsable de una mutación activadora. La proteína transformadora resultante está implicada en varias neoplasias malignas, entre ellas el adenocarcinoma de pulmón , [10] el adenoma mucinoso, el carcinoma ductal del páncreas y el cáncer colorrectal . [11] [12]

Se ha descubierto que varias mutaciones de la línea germinal KRAS están asociadas con el síndrome de Noonan [13] y el síndrome cardiofaciocutáneo . [14]

Las mutaciones somáticas de KRAS se encuentran en tasas elevadas en leucemias , cáncer colorrectal, [15] cáncer de páncreas [16] y cáncer de pulmón . [17]

Cáncer colorrectal

El impacto de las mutaciones de KRAS depende en gran medida del orden de las mutaciones. Las mutaciones primarias de KRAS generalmente conducen a una lesión hiperplásica o limítrofe autolimitante, pero si ocurren después de una mutación previa de APC, a menudo progresan a cáncer. [18] Las mutaciones de KRAS se observan con mayor frecuencia en cánceres cecales que en cánceres colorrectales ubicados en cualquier otro lugar desde el colon ascendente hasta el recto. [19] [20]

A partir de 2006, la mutación KRAS predijo una respuesta muy pobre a la terapia con panitumumab (Vectibix) y cetuximab (Erbitux) en el cáncer colorrectal. [21]

A partir de 2008, la forma más confiable de predecir si un paciente con cáncer colorrectal responderá a uno de los medicamentos inhibidores del EGFR era analizar ciertas mutaciones “activadoras” en el gen que codifica KRAS, que se presenta en el 30%–50% de los cánceres colorrectales. Los estudios muestran que los pacientes cuyos tumores expresan la versión mutada del gen KRAS no responderán al cetuximab o al panitumumab. [22]

A partir de 2009, aunque la presencia del gen KRAS de tipo salvaje (o normal) no garantiza que estos medicamentos funcionen, una serie de estudios a gran escala [23] [24] habían demostrado que el cetuximab tenía eficacia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumores con KRAS de tipo salvaje. En el estudio de fase III CRYSTAL, publicado en 2009, los pacientes con el gen KRAS de tipo salvaje tratados con Erbitux más quimioterapia mostraron una tasa de respuesta de hasta el 59% en comparación con los tratados con quimioterapia sola. Los pacientes con el gen KRAS de tipo salvaje también mostraron una disminución del 32% en el riesgo de progresión de la enfermedad en comparación con los pacientes que recibieron quimioterapia sola. [24]

A partir de 2012, se sabía que la aparición de mutaciones de KRAS era un factor frecuente de resistencia adquirida a la terapia anti-EGFR con cetuximab en cánceres colorrectales. La aparición de clones mutantes de KRAS se puede detectar de forma no invasiva [ ¿cómo? ] meses antes de la progresión radiográfica. Esto sugiere realizar un inicio temprano de un inhibidor de MEK como una estrategia racional para retrasar o revertir la resistencia a los medicamentos. [25]

KRASamplificación

El gen KRAS también se puede amplificar en el cáncer colorrectal y los tumores que albergan esta lesión genética no responden a los inhibidores de EGFR . Aunque la amplificación de KRAS es poco frecuente en el cáncer colorrectal, a partir de 2013 se planteó la hipótesis de que era responsable de impedir la respuesta al tratamiento anti- EGFR en algunos pacientes. [26] A partir de 2015, también se ha observado la amplificación de Kras de tipo salvaje en cánceres de ovario, [27] gástrico, uterino y de pulmón. [28]

Cáncer de pulmón

El hecho de que un paciente presente una mutación en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) positiva o negativa permitirá predecir cómo responderán los pacientes a ciertos antagonistas del EGFR, como erlotinib (Tarceva) o gefitinib (Iressa). Los pacientes que presentan una mutación del EGFR tienen una tasa de respuesta del 60 % al erlotinib. Sin embargo, la mutación de KRAS y EGFR generalmente son mutuamente excluyentes. [29] [30] [31] Los pacientes con cáncer de pulmón que presentan una mutación de KRAS positiva (y el estado del EGFR sería de tipo salvaje) tienen una tasa de respuesta baja al erlotinib o al gefitinib, estimada en un 5 % o menos. [29]

Los distintos tipos de datos, incluido el estado de mutación y la expresión génica, no tuvieron un poder pronóstico significativo. [32] No se observó correlación con la supervivencia en el 72 % de todos los estudios con secuenciación de KRAS realizados en cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). [32] Sin embargo, las mutaciones de KRAS no solo pueden afectar al gen en sí y a la expresión de la proteína correspondiente, sino que también pueden influir en la expresión de otros genes posteriores involucrados en vías cruciales que regulan el crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis. La diferente expresión de estos genes en tumores con mutaciones de KRAS podría tener un papel más destacado en la afectación de los resultados clínicos del paciente. [32]

Un artículo de 2008 publicado en Cancer Research concluyó que la administración in vivo del compuesto oncrasina-1 "suprimió el crecimiento de xenoinjertos de tumores pulmonares humanos mutantes K-ras en >70% y prolongó la supervivencia de ratones desnudos portadores de estos tumores, sin causar toxicidad detectable", y que los "resultados indican que la oncrasina-1 o sus análogos activos podrían ser una nueva clase de agentes anticancerígenos que matan eficazmente las células cancerosas mutantes K-Ras". [33]

Cáncer de páncreas

Más del 90% de los adenocarcinomas ductales pancreáticos (PDAC) tienen una mutación KRAS. [34] [35] [36] Hay un fármaco aprobado, sotorasib , que se dirige a la mutación G12C de KRAS, pero solo aproximadamente el 1% de los PDAC tienen esta mutación. [34] Otro inhibidor de KRAS, MRTX1133, se dirige a la mutación G12D que está presente en más del 40% de los PDAC [37] [38] y actualmente se encuentra en ensayos clínicos para tratar tumores sólidos, incluido el adenocarcinoma de páncreas. [39]

KRASpruebas

En julio de 2009, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) actualizó las etiquetas de dos medicamentos con anticuerpos monoclonales anti- EGFR indicados para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, panitumumab (Vectibix) y cetuximab (Erbitux), para incluir información sobre las mutaciones de KRAS . [40]

En 2012, la FDA autorizó una prueba genética de QIAGEN llamada therascreen KRAS , diseñada para detectar la presencia de siete mutaciones en el gen KRAS en células de cáncer colorrectal. Esta prueba ayuda a los médicos a identificar pacientes con cáncer colorrectal metastásico para el tratamiento con Erbitux. La presencia de mutaciones de KRAS en el tejido de cáncer colorrectal indica que el paciente puede no beneficiarse del tratamiento con Erbitux. Si el resultado de la prueba indica que las mutaciones de KRAS están ausentes en las células de cáncer colorrectal, entonces el paciente puede ser considerado para el tratamiento con Erbitux. [41]

Como diana terapéutica

En 2014, se sabía que las mutaciones impulsoras en KRAS eran la base de la patogénesis de hasta el 20 % de los cánceres humanos. [42] Por lo tanto, KRAS es un objetivo farmacológico atractivo, pero en 2018 la falta de sitios de unión obvios había obstaculizado el desarrollo farmacéutico. [43] Un sitio potencial de interacción farmacológica es donde se une GTP/GDP, pero debido a la afinidad extraordinariamente alta de GTP/GDP por este sitio, parecía poco probable en 2018 que los inhibidores de moléculas pequeñas similares a fármacos pudieran competir con la unión de GTP/GDP. Aparte de donde se une GTP/GDP, no hay sitios de unión de alta afinidad obvios para moléculas pequeñas. [44]

Mutación G12C

Modelo de superficie de una proteína KRAS G12C , que muestra una molécula de GDP (naranja) en su sitio de unión de alta afinidad y el inhibidor covalente sotorasib (aguamarina) ocupando un bolsillo de unión "críptico" adyacente. El sotorasib forma un enlace irreversible con un residuo de cisteína e interrumpe la función de la proteína mutada. De PDB : 6OIM . [45] [46]

Una mutación impulsora bastante frecuente es la KRAS G12C , que se encuentra adyacente a un sitio de unión poco profundo. A partir de 2019, esto permitió el desarrollo de inhibidores electrofílicos de KRAS que pueden formar enlaces covalentes irreversibles con el átomo de azufre nucleofílico de Cys-12 y, por lo tanto, dirigirse selectivamente a la KRAS G12C y dejar intacta la KRAS de tipo salvaje. [47]

En 2021, la FDA de EE. UU. aprobó un inhibidor covalente mutante de KRAS G12C , sotorasib (AMG 510, Amgen ) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el primer inhibidor de KRAS en llegar al mercado y entrar en uso clínico. [48] [49]

Un segundo es adagrasib (MRTX-849, Mirati Therapeutics ) [50] [51] mientras que JNJ-74699157 (también conocido como ARS-3248, Wellspring Biosciences/ Janssen ) ha recibido una aprobación de nuevo fármaco en investigación (IND) para comenzar los ensayos clínicos. [52] Un oligonucleótido antisentido (ASO) dirigido a KRAS, AZD4785 ( AstraZeneca /Ionis Therapeutics), completó un estudio de fase I [53] pero en 2019 se interrumpió su desarrollo posterior debido a una supresión insuficiente del objetivo. [54]

En 2023 se publicó un ensayo de aumento de dosis de fase Ia/Ib del inhibidor selectivo oral de KRAS G12C divarasib, en el que se probó el fármaco en cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal y otros tumores sólidos con mutaciones de KRAS G12C. [55] Continúa en estudios de fase I y II para varios tipos de cáncer a partir de agosto de 2023. [56] [57] [58] [59]

Mutación G12D

La mutación más común de KRAS es la G12D, que se estima que está presente en hasta el 37 % de los cánceres de páncreas y en más del 12 % de los cánceres colorrectales. Normalmente, la posición del aminoácido 12 de la proteína KRAS está ocupada por glicina, pero en la G12D está ocupada por ácido aspártico. [60]

A partir de 2023, no existen candidatos a fármacos comerciales dirigidos a la mutación KRAS G12D en la fase clínica de desarrollo.

En [61] se describió una nueva estrategia de búsqueda de inhibidores para las moléculas G12D KRAS mutadas. Las mutaciones de KRAS en la posición del residuo 12 inhiben la unión de la molécula GAP reguladora a la KRAS mutada, lo que provoca un crecimiento celular descontrolado. La nueva estrategia propone encontrar pequeñas moléculas de pegamento, que unen la KRAS mutada a la GAP, prohibiendo el crecimiento celular descontrolado y restaurando la función normal. Para este objetivo, se diseñó una conformación teórica de KRAS-GAP con una brecha de varios Å entre las moléculas, y se realizó un acoplamiento in silico de alto rendimiento para encontrar agentes de pegamento. Como prueba de concepto, se describieron dos nuevas moléculas con una actividad biológica satisfactoria.

En 2021, había varios fármacos candidatos en etapas preclínicas de desarrollo dirigidos a la mutación KRAS G12D. Mirati therapeutics ha declarado que estaba buscando la aprobación de un nuevo fármaco en investigación (IND) en el primer semestre de 2021 para comenzar los ensayos clínicos. [62] En 2022, Revolution Medicines estaba explorando una terapia de moléculas pequeñas y notificó una actividad antitumoral en modelos tumorales mutantes KRAS-G12D. [63]

En 2021, el primer ensayo clínico de una terapia genética dirigida a KRAS G12D estaba reclutando pacientes, patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer . [64]

En junio de 2022, se publicó un informe de caso sobre una mujer de 71 años con cáncer de páncreas metastásico después de un tratamiento extenso ( cirugía de Whipple , radiación y quimioterapia con múltiples agentes) que recibió una única infusión de su sangre con células T modificadas genéticamente con 2 genes que codifican receptores de células T, dirigidos tanto a la mutación G12D como a un alelo HLA ( HLA-C *08:02). Su tumor retrocedió de forma persistente. Pero otro paciente tratado de forma similar murió a causa del cáncer. [65]

Interacciones

Se ha demostrado que KRAS interactúa con:

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