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Poliposis adenomatosa del colon

La poliposis adenomatosa del colon ( APC ), también conocida como poliposis 2.5 eliminada ( DP2.5 ), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen APC . [4] La proteína APC es un regulador negativo que controla las concentraciones de beta-catenina e interactúa con la E-cadherina , que están implicadas en la adhesión celular . Las mutaciones en el gen APC pueden provocar cáncer colorrectal y tumores desmoides . [5] [6]

El gen APC se clasifica como un gen supresor de tumores . Los genes supresores de tumores previenen el crecimiento descontrolado de células que pueden resultar en tumores cancerosos. La proteína producida por el gen APC desempeña un papel crítico en varios procesos celulares que determinan si una célula puede convertirse en un tumor. La proteína APC ayuda a controlar la frecuencia con la que una célula se divide, cómo se adhiere a otras células dentro de un tejido, cómo se polariza la célula y la morfogénesis de las estructuras 3D, [7] o si una célula se mueve dentro o fuera del tejido. Esta proteína también ayuda a garantizar que el número de cromosomas en las células producidas a través de la división celular sea correcto. La proteína APC logra estas tareas principalmente a través de la asociación con otras proteínas, especialmente aquellas que están involucradas en la adhesión y señalización celular. La actividad de una proteína en particular, la beta-catenina , está controlada por la proteína APC (ver: vía de señalización de Wnt ). La regulación de la beta-catenina evita que los genes que estimulan la división celular se activen con demasiada frecuencia y previene el crecimiento excesivo de células.

El gen APC humano se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 5, en la banda q22.2 (5q22.2). Se ha demostrado que el gen APC contiene un sitio de entrada interno al ribosoma . También se han identificado ortólogos de APC [8] en todos los mamíferos para los que se dispone de datos completos del genoma.

Estructura

La proteína humana de longitud completa comprende 2.843 aminoácidos con una masa molecular (prevista) de 311.646 Da. Se han dilucidado estructuralmente varios dominios N-terminales en estructuras complejas únicas de alta resolución atomística. Se predice que la mayor parte de la proteína está intrínsecamente desordenada. No se sabe si esta gran región no estructurada predicha del aminoácido 800 al 2843 persiste in vivo o formaría complejos estabilizados, posiblemente con proteínas interactuantes aún no identificadas. [9] Recientemente, se ha confirmado experimentalmente que la región del grupo de mutaciones alrededor del centro de APC está intrínsecamente desordenada in vitro . [10]

Papel en el cáncer

La mutación más común en el cáncer de colon es la inactivación de APC. En ausencia de mutaciones inactivadoras de APC, los cánceres de colon suelen presentar mutaciones activadoras en la beta-catenina o mutaciones inactivadoras en RNF43 . [11] Las mutaciones en APC pueden ser hereditarias o surgir esporádicamente en las células somáticas, a menudo como resultado de mutaciones en otros genes que resultan en la incapacidad de reparar mutaciones en el ADN. Para que se desarrolle el cáncer, ambos alelos (copias del gen APC) deben estar mutados. Las mutaciones en APC o β-catenina deben ser seguidas por otras mutaciones para volverse cancerosas; sin embargo, en portadores de una mutación inactivadora de APC, el riesgo de cáncer colorrectal a los 40 años es casi del 100%. [5]

La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es causada por una mutación inactivante hereditaria en el gen APC. [12] Se han identificado más de 800 mutaciones [ cita requerida ] en el gen APC en familias con tipos clásicos y atenuados de poliposis adenomatosa familiar. La mayoría de estas mutaciones causan la producción de una proteína APC que es anormalmente corta y presumiblemente no funcional. Esta proteína corta no puede suprimir el crecimiento excesivo celular que conduce a la formación de pólipos, que pueden volverse cancerosos. La mutación más común en la poliposis adenomatosa familiar es una deleción de cinco bases en el gen APC . Esta mutación cambia la secuencia de aminoácidos en la proteína APC resultante comenzando en la posición 1309. También se ha descubierto que las mutaciones en el gen APC conducen al desarrollo de tumores desmoides en pacientes con PAF. [6]

Aproximadamente el 6 por ciento [ cita requerida ] de las personas de ascendencia judía asquenazí (de Europa central y oriental) presentan otra mutación . Esta mutación da como resultado la sustitución del aminoácido lisina por isoleucina en la posición 1307 en la proteína APC (también escrita como I1307K o Ile1307Lys). Se ha demostrado que este cambio está asociado con un mayor riesgo de cáncer de colon , [13] con un tamaño de efecto moderado. [14] La APC I1307K también se ha implicado como un factor de riesgo para ciertos otros tipos de cáncer. [14]

Regulación de la proliferación

La proteína APC (Adenomatous Polyposis Coli) normalmente construye un "complejo de destrucción" con la glucógeno sintasa quinasa 3-alfa y/o beta ( GSK-3α/β ) y Axin a través de interacciones con las repeticiones 20 AA y SAMP. [15] [16] [17] Este complejo es entonces capaz de unirse a las β-cateninas en el citoplasma, que se han disociado de los contactos adherentes entre células. Con la ayuda de la caseína quinasa 1 ( CK1 ), que lleva a cabo una fosforilación inicial de la β-catenina , GSK-3β es capaz de fosforilar la β-catenina una segunda vez. Esto dirige a la β-catenina para la ubiquitinación y degradación por los proteasomas celulares . Esto evita que se transloque al núcleo, donde actúa como un factor de transcripción para los genes de proliferación. [18] También se piensa que la APC se dirige a los microtúbulos a través del dominio de unión PDZ , estabilizándolos. [19] La desactivación de la proteína APC puede tener lugar después de que se inicien ciertas reacciones en cadena en el citoplasma, por ejemplo, a través de las señales Wnt que destruyen la conformación del complejo. [ cita requerida ] En el núcleo forma complejos con legless/ BCL9 , TCF y Pygo . [ cita requerida ]

La capacidad de la APC para unirse a la β-catenina se ha considerado clásicamente como una parte integral de la función mecanística de la proteína en el complejo de destrucción, junto con la unión a la Axina a través de las repeticiones SAMP. [20] Estos modelos han sido corroborados por observaciones de que las mutaciones de pérdida de función comunes de la APC en la región del grupo de mutaciones a menudo eliminan varios sitios de unión de la β-catenina y repeticiones SAMP. Sin embargo, evidencia reciente de Yamulla y colegas ha probado directamente esos modelos e implica que las funciones mecanísticas centrales de la APC pueden no requerir la unión directa a la β-catenina, sino que necesitan interacciones con la Axina. [21] Los investigadores plantearon la hipótesis de que los numerosos sitios de unión de la β-catenina de la APC aumentan la eficiencia de la proteína para destruir la β-catenina, pero no son absolutamente necesarios para la función mecanística de la proteína. Claramente, es necesaria una mayor investigación para dilucidar la función mecanística precisa de la APC en el complejo de destrucción.

Mutaciones

Poliposis adenomatosa familiar del intestino

Las mutaciones en APC suelen ocurrir en etapas tempranas de cánceres como el cáncer de colon. [9] Los pacientes con poliposis adenomatosa familiar (PAF) tienen mutaciones de la línea germinal , de las cuales el 95 % son mutaciones sin sentido o de cambio de marco de lectura que conducen a codones de terminación prematuros. El 33 % de las mutaciones ocurren entre los aminoácidos 1061-1309. En las mutaciones somáticas, más del 60 % ocurren dentro de una región de grupo de mutaciones (1286-1513), lo que causa la pérdida de sitios de unión a axina en todas menos una de las repeticiones 20AA. Las mutaciones en APC conducen a la pérdida de la regulación de la β-catenina, alteración de la migración celular e inestabilidad cromosómica. [11]

Papel neurológico

Rosenberg et al. descubrieron que la APC dirige el ensamblaje de sinapsis colinérgicas entre neuronas, un hallazgo con implicaciones para las neuropatías autonómicas, la enfermedad de Alzheimer, la pérdida auditiva relacionada con la edad y algunas formas de epilepsia y esquizofrenia. [22] (29)

Interacciones

Se ha demostrado que el APC (gen) interactúa con:

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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